普罗布考对脑梗死合并认知功能障碍患者Aβl-40和MMP-9的影响

董晓柳，张利，高秋燕，徐士军，张秀清

• 论著 •

普罗布考对脑梗死合并认知功能障碍患者Aβl-40和MMP-9的影响

董晓柳1，张利2，高秋燕3，徐士军1，张秀清1

目的 探讨普罗布考对脑梗死合并认知功能障碍患者β淀粉样蛋白1-40（Aβl-40）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的影响。方法 选择2012年12月～2014年10月于唐山市人民医院诊治的脑梗死合并认知功能障碍患者138例，男性81例，女性57例，年龄52～74岁。随机分为两组，对照组和观察组，各69例。对照组采用阿托伐他汀治疗，观察组采用阿托伐他汀联合普罗布考治疗，疗程6个月。比较两组患者治疗前后的神经功能状况、认知功能状况、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、Aβl-40和MMP-9改变情况。结果 治疗6个月后，两组患者较治疗前NIHSS评分均显著降低，MMSE评分、MoCA评分均显著增加，差异有统计学意义（P均＜0.05）。观察组治疗后NIHSS评分明显低于对照组，MMSE评分、MoCA评分均明显高于对照组，差异均具有统计学意义（P均＜0.05）。治疗后，两组患者TC、TG、LDL-C均显著降低，HDL-C均显著增加，差异有统计学意义（P均＜0.05）。观察组治疗后TC、TG、LDL-C均明显低于对照组，HDL-C明显高于对照组，差异均具有统计学意义（P均＜0.05）。治疗6个月后，两组患者Aβl-40、MMP-9均显著降低，观察组患者治疗后Aβl-40、MMP-9均明显低于对照组，数值为［（130.27±16.93）pg/ml vs. （154.17±20.41）pg/ml］，［（196.04±43.28）mg/L vs. （256.37±51.23）mg/L］，差异均具有统计学意义（P均＜0.05）。观察组患者不良反应发生率与对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 普罗布考可明显改善脑梗死合并认知功能障碍患者的神经功能状况和认知功能状况，调节血脂，能降低Aβl-40和MMP-9水平，具有较高的安全性。

普罗布考；脑梗死；认知功能障碍；β淀粉样蛋白40；基质金属蛋白酶-9

脑梗死患者多伴不同程度的认知功能障碍［1］，机体血脂指标异常加重患者病情，增加治疗的难度［2］。目前临床治疗脑梗死合并认知功能障碍的方案有多种，药物治疗较为常用。普罗布考是新型降脂药物，具有抗氧化作用。脑血管病方面的研究主要集中在调脂和抗动脉粥样硬化等方面［3，4］，研究表明普罗布考对神经系统具有保护作用［5］。国内外学者研究也发现普罗布考可能具有一定的改善认知功能作用，但多局限于基础研究阶段［6-10］，尚缺乏相关的临床干预性研究。本研究选取脑梗死合并认知功能障碍患者138例，探讨普罗布考对其影响及相关机制，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组 选择唐山市人民医院2012 年12月～2014年10月诊治的脑梗死合并认知功能障碍患者138例，男性81例，女性57例，年龄为52～74岁。纳入标准：①脑梗死均符合第四届全国脑血管病学术会议制定的临床诊断标准［11］，经临床表现、影像学检查确诊；②认知功能障碍诊断时，简易精神状态量表（MMSE）评分［12］低于26分，蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分［12］低于26分。排除患有器质性疾病、血液性疾病、免疫性疾病、药物过敏患者。随机分为两组，对照组和观察组，各69例。两组患者年龄、性别比、体重比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。此次研究已取得患者及家属同意，签订患者知情同意书，且经医院伦理委员会通过。

1.2 方法 对照组患者采用阿托伐他汀（辉瑞制药有限公司生产，国药准字H20051407，规格10 mg）治疗，晨起顿服20 mg/次，1/日，疗程6个月。观察组患者采用阿托伐他汀联合普罗布考（承德颈复康药业集团生产，国药准字H10960161，规格250 mg）治疗，阿托伐他汀用法同对照组，普罗布考口服500 mg/次，2/日，疗程6个月。

1.3 指标检测 于治疗前和疗程结束时，取患者空腹肘静脉血，用快速血脂检测仪检测血脂，指标包括总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。采用酶联免疫法检测β淀粉样蛋白40（Aβl-40）和基质金属蛋白酶-9 （MMP-9），试剂盒购自于上海研卉生物科技有限公司，严格按照操作说明进行。观察患者的不良反应：恶心呕吐、头晕头痛、皮疹、胃肠道反应、肝肾指标异常等。

1.4 评定标准 脑梗死合并认知功能障碍患者神经功能状况的评定标准［13］：采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分评定，满分42分，分数越低，患者神经功能状况越好。脑梗死合并认知功能障碍患者认知功能的评定标准：①采用简易精神状态量表（MMSE）进行评定［12］，满分为30分，分数越高，患者的认知功能越好；②采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）进行评定［12］，满分为30分，分数越高，患者的认知功能越好。

1.5 统计学方法 数据资料用SPSS 16.0软件行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间均数的比较采用t检验，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后神经功能状况、认知功能状况比较 治疗6个月后，两组患者较治疗前NIHSS评分均显著降低，MMSE评分、MoCA评分均显著增加，差异有统计学意义（P均＜0.05）。观察组治疗后NIHSS评分明显低于对照组，MMSE评分、MoCA评分均明显高于对照组，差异均具有统计学意义（P均＜0.05）（表1）。

2.2 两组患者治疗前后血脂状况比较 治疗后，两组患者TC、TG、LDL-C均显著降低，HDL-C均显著增加，差异有统计学意义（P均＜0.05）。观察组治疗后TC、TG、LDL-C均明显低于对照组，HDL-C明显高于对照组，差异均具有统计学意义（P均＜0.05）（表2）。

2.3 两组患者治疗前后Aβl-40和MMP-9改变情况比较 治疗6个月后，两组患者Aβl-40、MMP-9均显著降低，观察组患者治疗后Aβl-40、MMP-9均明显低于对照组，数值为［（130.27±16.93）pg/ml vs. （154.17±20.41）pg/ml］，［（196.04± 43.28）mg/L vs. （256.37±51.23）mg/L］，差异均具有统计学意义（P均＜0.05）（表3）。

2.4 两组患者不良反应情况比较 观察组患者不良反应发生率与对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表1 两组患者治疗前后神经功能状况、认知功能状况比较（分）

表2 两组患者治疗前后血脂状况比较

表3 两组患者治疗前后Aβl-40和MMP-9改变情况比较

表4 两组患者不良反应情况比较（n，%）

3 讨论

脑梗死是脑部血液供应障碍引起脑部病变，由于脑组织局部供血突然减少或停止，造成了供血区脑组织缺血、缺氧，最终导致软化，出现了相应脑功能障碍。研究证实50%～70%的脑梗死患者存在不同程度的认知功能障碍，严重影响脑梗死患者的生活质量［14，15］。脑梗死是血管性痴呆的常见病因，常伴有进行性认知功能减退［16］。脑梗死患者出现不同程度的认知功能障碍，分析诱发因素时，多数存在血脂异常情况［17］。药物治疗是脑梗死合并认知功能障碍的常见方法，而普罗布考能改善血管性痴呆大鼠认知障碍［10］，而且MMP-9与Aβl-40均与认知功能障碍密切相关。普罗布考是新型调节血脂药，用于治疗高胆固醇血症，其作用是通过降低胆固醇合成并促进胆固醇分解，降低血胆固醇和低密度脂蛋白水平，减少MMP-9水平，进而抑制动脉粥样硬化的发生。研究结果显示治疗后，两组患者TC、TG、LDL-C均显著降低，HDL-C均显著增加。观察组患者治疗后TC、TG、LDL-C均明显低于对照组，HDL-C明显高于对照组，说明阿托伐他汀联合普罗布考对改善脑梗死合并认知功能障碍患者的高脂血症效果更佳。

本研究结果显示，治疗后，两组患者NIHSS评分均显著降低，MMSE评分、MoCA评分均显著增加，说明阿托伐他汀是临床治疗脑梗死合并认知功能障碍的有效药物，阿托伐他汀是一种HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMGCoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白受体数目而增加低密度脂蛋白的摄取和分解代谢，具有良好的降脂作用，有助于改善患者的脑梗死症状，提高机体神经功能。观察组患者治疗后NIHSS评分明显低于对照组，MMSE评分、MoCA评分均明显高于对照组，提示联合使用普罗布考后，患者临床治疗效果明显扩大。

本研究证实普罗布考可明显改善脑梗死合并认知功能障碍患者的神经功能状况和认知功能状况，但其机制尚不明确。因此检测了Aβl-40及MMP-9的变化。结果显示治疗后，两组患者Aβl-40、MMP-9较治疗前均显著降低。而观察组患者治疗后Aβl-40、MMP-9均明显低于对照组，阿托伐他汀联合普罗布考治疗后，降低效果更明显。β淀粉样蛋白（Aβ）是阿尔茨海默症患者脑中斑块的核心蛋白，由多种衍生自淀粉样前体蛋白的不同长度的肽组成，其中Aβ40和Aβ42是主要的组分。Aβ40更易于形成典型的纤维。脑梗死发生后，患者体内淀粉样前体蛋白明显增加，经酶降解后，β淀粉样蛋白含量升高，产生明显的神经毒性，可诱发炎症反应、细胞凋亡、氧化应激等级联病理反应。阿托伐他汀与普罗布考在降脂的同时，降低了淀粉样前体蛋白的含量，使Aβ40的生成速度明显减缓，降低了Aβl-40水平。国外学者发现，普罗布考能改善小鼠海马体暴露于Aβl-40导致的海马突触及认知行为受损［6］。同时MMP-9属于基质金属蛋白酶家族，主要功能是降解和重塑细胞外基质的动态平衡。MMP-9被激活以后，可降解血管基底膜的主要成分，破坏血脑脊液屏障，同时还能降解斑块纤维帽成分，进而加速斑块破裂，恶化患者的脑梗死病情。

本研究显示，普罗布考用于脑梗死合并认知功能障碍的治疗安全有效，值得临床推广使用。但此次研究也存在一定的弊端，样本量少，仍需要进一步扩大，观察时间较短，需进一步延长。

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本文编辑：姚雪莉

Influence of probucol on β-amyloid protein 1-40 and matrix metalloproteinase-9 in patients with cerebral infarction complicated by cognitive dysfunction

DONG Xiao-liu*， ZHANG Li， GAO Qiu-yan， XU Shi-jun， ZHANG Xiu-qing.*Department of Neurology， People's Hospital， Tangshan 063000， China.

Objective To investigate the influence of probucol on β-amyloid protein 1-40 （Aβl-40） and matrix metalloproteinase-9 （MMP-9） in patients with cerebral infarction complicated by cognitive dysfunction. Methods The patients （n=138， male 81， female 57 and aged from 52 to 74） were chosen from Dec. 2012 to Oct. 2014， and randomly divided into control group and observation group （each n=69）. The control group was treated with atorvastatin， and observation group， with atorvastatin combining probucol for 6 m. The status of neurological function and cognitive function， and changes of total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， low-density lipoprotein-cholesterol （LDL-C）， highdensity lipoprotein-cholesterol （HDL-C）， Aβl-40and MMP-9 were compared in 2 groups before and after treatment. Results After treatment for 6 m， NIHSS scores decreased significantly， and MMSE scores and MoCA scores increased significantly in 2 groups （all P＜0.05）. NIHSS scores were significantly lower， and MMSE scores and MoCA scores were significantly higher in observation group than those in control group after treatment （all P＜0.05）. The levels of TC， TG and LDL-C decreased significantly and level of HDL-C increased significantly in 2 groups after treatment （all P＜0.05）. The levels of TC， TG and LDL-C were significantly lower， and level of HDL-C was significantly higher in observation group than those in control group after treatment （all P＜0.05）. After treatment for 6 m， the levels of Aβl-40and MMP-9 decreased significantly in 2 groups. The levels of Aβl-40［（130.27±16.93） pg/mL vs. （154.17±20.41） pg/ mL］ and MMP-9 ［（196.04±43.28） mg/L vs. （256.37±51.23） mg/L］ were significantly lower than those in control group （all P＜0.05）. The difference in incidence of adverse reactions had no statistical significance between 2 groups （P＞0.05）. Conclusion Probucol can significantly improve the status of neurological function and cognitive function， regulate blood fat and reduce the levels of Aβl-40 and MMP-9 with higher safety.

Probucol； Cerebral infarction； Cognitive dysfunction； Beta-amyloid protein 1-40； Matrix metalloproteinase-9

• 病例报告 •

R743

A

1674-4055（2016）07-0881-03

1063000 唐山，唐山市人民医院神经内科；2063000 唐山，唐山市人民医院神经外科；3063000 唐山，唐山市人民医院超声科

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.07.33