症状性颈动脉狭窄患者缺血性脑卒中再发的危险因素和治疗策略

陈蓓蕾，黄　敏，李　军，李晓波，徐　运，徐　俊



症状性颈动脉狭窄患者缺血性脑卒中再发的危险因素和治疗策略

陈蓓蕾1，黄敏1，李军1，李晓波1，徐运2，徐俊1

目的评估症状性颈动脉狭窄患者缺血性脑卒中再发相关的危险因素，指导临床预防和治疗策略的制定。方法随访219例症状性颈动脉狭窄患者，给予规范化内科治疗，采集患者临床数据进行多因素回归分析、Kaplan-Meier曲线、危险比和比值比(95%可信度区间)等统计分析。结果年龄(P= 0.024)、吸烟(P=0.049)、未接受他汀类药物治疗(P= 0.001)、SBP(P= 0.001)、FBG(P= 0.022)、颈动脉不稳定斑块(P<0.001)和颈动脉重度狭窄(P=0.023)与缺血性脑卒中的再发相关。结论年龄、吸烟、未接受他汀类药物治疗、SBP、FBG、颈动脉不稳定斑块和颈动脉重度狭窄是症状性颈动脉狭窄患者缺血性脑卒中再发的相关危险因素。戒烟、他汀类药物治疗、控制SBP和FBG有助于降低症状性颈动脉狭窄患者缺血性脑卒中的再发风险。

症状性颈动脉狭窄;缺血性脑卒中再发；危险因素；不稳定斑块

脑卒中已成为我国国民第一位的死亡原因，每年约有250万人新发脑卒中，160万人死于脑卒中[1]。与无症状颈动脉狭窄相比，症状性颈动脉狭窄与缺血性脑卒中关系更为密切[2]。症状性颈动脉狭窄是指患者在过去的6个月内，发生过与狭窄血管相关的短暂性或持续的同侧大脑半球或视网膜功能缺损[2]。

研究显示，症状性颈动脉狭窄患者易于再发缺血性脑卒中，尤其在首次症状发生后的14 d内，再卒中风险极高[3]。因而明确症状性颈动脉狭窄患者缺血性脑卒中再发的相关危险因素并给予积极的治疗，将有利于改善该类患者的疾病预后，降低脑卒中风险。

1　材料和方法

1.1研究对象本研究通过颈部血管超声筛选出从2011年1月-2014年6月间我院收住院的症状性颈动脉狭窄患者219例，通过多模式高分辨率MRI成像进一步分析血管狭窄程度及斑块结构后连续入组。

入组标准包括：(1)颈部血管彩超发现单个的由于动脉粥样硬化斑块导致的>50%的颈动脉狭窄；(2)有短暂的或持续的与颈动脉狭窄有关的同侧神经功能缺损：如面部和/或肢体的麻木和/或乏力、一过性黑矇、失语或构音障碍；(3)发病3 d内就诊；(4)排除心房颤动、颈动脉夹层、同侧相关颅内动脉狭窄或闭塞、血管炎及凝血功能异常疾病；(5)由于患者或家属拒绝、手术禁忌证以及脑卒中后持续的严重的神经功能缺损而未接受CEA手术或颈动脉支架手术(carotid artery stenting,CAS)；(6)知情同意。该研究得到伦理委员会的认可和通过(伦理审查号：2011035)。

1.2方法

1.2.1MRI对颈动脉狭窄程度及斑块稳定性分析NASCET法计算患者的颈动脉狭窄程度：狭窄率=(1-最狭窄处管腔的直径/狭窄远端正常血管的直径)×100%[4]。其中血管狭窄50%～69%的为中度狭窄；血管狭窄70%～99%的为重度狭窄。MRI斑块结构分型参照以往标准[5]。

1.2.2规范化内科治疗随访期内，由有经验的神经科医生根据患者基础疾病指导患者接受抗血小板聚集、他汀类药物、控制血压、血糖等治疗，健康管理师给予患者戒烟、控制饮酒、饮食及锻炼等健康指导。

1.2.3研究对象随访及数据采集对上述患者进行跟踪随访6 m，在入组时患者根据颈动脉斑块稳定性以及血管狭窄程度进行分组：(1)稳定斑块构成的颈动脉中度狭窄；(2)稳定斑块构成的颈动脉重度狭窄；(3)不稳定斑块构成的颈动脉中度狭窄；(4)不稳定斑块构成的颈动脉重度狭窄。入组后每半月一次门诊随访，对于在随访期内发生终点事件的患者，指导其于发病当天来院就诊，同时采集患者的吸烟、饮酒状态、抗血小板聚集药物治疗、他汀类药物治疗、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)、收缩压(systolic diastolic blood pressure，SBP)、空腹血糖(fasting blood-glucose，FBG)、甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、脂蛋白a(lipoprotein a，LPa)以及纤维蛋白原(Fibrinogen，FIB)等数据。对于随访期内未发生终点事件的患者，于6个月随访期结束时采集上述临床数据。结合患者入组时采集的吸烟、他汀类药物治疗、SBP和FEG等相关临床数据，进行下一步分析。

1.2.4研究终点事件本研究的终点事件为发生与颈动脉狭窄有关的同侧新发脑梗死，符合大动脉粥样硬化性脑梗死的特点。具备持续的神经系统功能缺损以及相应部位头部MRI确认的新发梗死病灶的患者诊断为新发脑梗死。

2　研究结果

2.1随访结果9例患者在随访过程中脱落：其中4例患者住在农村或其他城市，未能回院完成门诊；3例患者更换了电话号码，未能再联系；2例患者因心脏、肺部疾病死亡。完成随访的210例患者中，男性163例，女性47例，平均年龄(71.2+10.0)岁。其中62例患者因为消化道、皮肤、牙龈出血或经济原因未接受抗血小板聚集治疗，61例患者因为肝功能损害、肌酶谱增高或经济原因未接受他汀类治疗。

2.2血管狭窄程度及斑块稳定性对缺血性脑卒中再发的影响Kaplan-Meier曲线显示再发脑卒中的风险由高到低依次为：不稳定斑块-重度狭窄患者、不稳定斑块-中度狭窄患者、稳定斑块-重度狭窄患者和稳定斑块-中度狭窄患者。与稳定斑块患者相比，不稳定斑块患者具有2.5倍(95%CI,1.8～3.6)的再卒中危险比。与颈动脉中度狭窄的患者相比，颈动脉重度狭窄的患者具有1.5倍(95%CI,1.1～2.0)的再卒中危险比(见表1)。与稳定斑块构成的颈动脉中度狭窄的患者相比，稳定斑块构成的颈动脉重度狭窄的患者的再卒中危险比为3.2(95%CI,1.5～6.9);不稳定斑块构成的颈动脉中度狭窄的患者的再卒中危险比为4.7(95%CI,2.3～9.6);不稳定斑块构成的颈动脉重度狭窄患者的再卒中危险比为5.5(95%CI,2.7～11.2)(见表1)。

2.3症状性颈动脉狭窄患者缺血性脑卒中再发的相关危险因素单因素回归分析显示：年龄(P= 0.049)、吸烟(P<0.001)、未接受他汀类药物治疗(P<0.001)、SBP(P<0.001)、DBP(P<0.001)、FBG(P<0.001)、TG(=0.015)、TC(P<0.001)、LDL(P<0.001)、LPa(P=0.020)、颈动脉不稳定斑块(P<0.001)和颈动脉重度狭窄(P=0.004)具有统计学意义(见表2)。进一步将这些因素带入多因素回归分析，显示年龄(P= 0.024)、吸烟(P=0.049)、未接受他汀类药物治疗(P=0.001)、SBP(P=0.001)、FBG(P=0.022)、颈动脉不稳定斑块(P<0.001)和颈动脉重度狭窄(P=0.023,具有统计学意义(见表2)。

2.4不同治疗手段对缺血性脑卒中再发的预防作用与不吸烟的患者相比，随访前吸烟的患者具有1.7倍(95%CI,1.3～2.3)的再发缺血性脑卒中的危险比。与接受他汀类药物治疗的患者相比，随访前未接受他汀类药物治疗的患者具有2.8倍(95%CI,1.8～4.3)的再发缺血性脑卒中的危险比。与SBP<140 mmHg的患者相比，随访前SBP>140 mmHg的患者具有1.7倍(95%CI,1.2～2.5)的再发缺血性脑卒中的危险比。与FBG<6.1 mmol/L的患者相比，随访前FBG>6.1 mmol/L的患者具有2.4倍(95%CI,1.7～3.5)的再发缺血性脑卒中的危险比(见表3)。

表1　各组患者缺血性脑卒中再发风险比较

表2　症状性颈动脉狭窄患者缺血性脑卒中再发相关危险因素分析

数据以平均数+标准差或例数(n)表示；OR:比值比

表3　不同治疗对缺血性脑卒中再发的预防作用

n:例数；RR:危险比;CI:可信度区间

3　讨　论

以往的研究显示，颈动脉狭窄程度对颈动脉狭窄患者预后的影响因人种和环境而异。与白种人不同，在亚洲人群中，颈动脉狭窄并非颅内大血管闭塞性脑梗死的独立危险因素[6]，斑块的稳定性在颈动脉狭窄患者脑卒中发生的过程中发挥了更大的作用[7]。研究显示，在症状性颈动脉狭窄患者中，颈动脉不稳定斑块与缺血性脑卒中的再发密切相关[8]。我们发现，重度狭窄的患者脑卒中再发风险比高于中度狭窄患者，而与稳定斑块患者相比，不稳定斑块患者脑卒中再发风险比更高。与稳定斑块构成的颈动脉中度狭窄的患者相比，不稳定斑块构成的颈动脉中度狭窄的患者脑卒中再发危险比明显高于稳定斑块构成的颈动脉重度狭窄的患者。从而提示，在症状性颈动脉狭窄患者中斑块的稳定性比血管狭窄的作用更为显著，不稳定斑块构成的症状性颈动脉中度以上狭窄预示着未来缺血性脑卒中的再发。

Singh等的研究显示，具有不稳定斑块的颈动脉狭窄患者在首次症状发生后6个月内，缺血性脑卒中再发的风险高达63.1%[9]。我们也发现，即使经过6个月的内科治疗和健康指导，具有不稳定斑块的颈动脉重度狭窄患者脑卒中再发风险为73.1%;中度狭窄患者脑卒中再发风险为61.7%，提示具有不稳定斑块的症状性颈动脉狭窄患者再发缺血性脑卒中的风险极高，需要积极的手术治疗。然而，即使在最早开展颈动脉内膜剥脱手术的欧洲，目前也只有少数的患者在推荐时间内接受了手术治疗[10]。因而，在手术开展之前，以及针对那些不能或不愿接受血管内治疗的患者，通过药物和危险因素控制等方式减少缺血性脑卒中事件的再发就显得尤为重要。

在我们的研究显示的与症状性颈动脉狭窄患者缺血性脑卒中再发相关的危险因素中，可控的因素包括：吸烟、他汀类药物治疗、SBP和FBG的控制。吸烟作为不良生活方式之一，与缺血性脑卒中密切相关，戒烟有益于缺血性脑卒中患者的二级预防[11]。他汀可有效降低患者胆固醇和LDL、减轻斑块内炎症反应、减轻颈动脉内膜的厚度；小剂量他汀类药物治疗即可降低脑卒中患者再卒中、TIA和死亡的风险[12]；初次脑卒中患者出院时建议其服用他汀类药物治疗,可降低患者十年内再发脑卒中的风险，提高患者的生存率；SBP低于130 mmHg和高于150 mmHg都增加了患者再卒中的风险[13]，高血压患者血压每降低10/5 mmHg，缺血性脑卒中再发风险也随之下降。我们的研究发现，患者在入组前，也就是首次症状发生以前，及早的戒烟、接受他汀类药物治疗、控制SBP和FBG，可有效地降低缺血性脑卒中再发的风险。由于阿司匹林作为抗血小板治疗的有效药物，价格低廉，在中国患者中易于被接受，因而本研究的研究对象中接受抗血小板聚集治疗的比例较高，未发现两组间统计学差异，但并不能因此否定抗血小板聚集治疗在症状性颈动脉狭窄患者中预防缺血性脑卒中再发的作用。抗血小板聚集治疗作为经过多宗大型临床试验验证以及指南推荐的缺血性脑卒中再发有效二级预防手段，应该得到进一步推广和应用[14]。

根据上述研究结果，我们建议采用一些新的治疗策略预防症状性颈动脉狭窄患者缺血性脑卒中的再发。虽然最新的美国指南强烈推荐非侵入性检查提示>70%的症状性颈动脉狭窄患者进行CEA手术[14]，指南同时也推荐对>50%的症状性颈动脉狭窄患者选择性的进行CEA手术，这一观点也与近年来发布的欧洲指南一致[15]。我们的研究发现，在所研究的中国人群中，不稳定斑块构成的中度颈动脉狭窄的患者脑卒中再发风险高于稳定斑块构成的重度颈动脉狭窄的患者，从而证实了在该类患者中实施CEA手术的必要性。在不愿意接受手术治疗、存在手术禁忌证以及等待手术治疗的症状性颈动脉狭窄患者中，应强调他汀类药物的使用，指导患者合理控制SBP、FBG以及戒烟，从而控制颈动脉不稳定斑块形成的各种危险因素，增加颈动脉斑块的稳定性，降低缺血性脑卒中的再发风险。

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Risk factors and managements of stroke recurrence in patients with symptomatic carotid stenoses

CHENBeilei,HUANGMin,LIJun,etal.

(DepartmentofNeurology,ClinicalMedicalCollegeofYangzhouUniversity,Yangzhou225009,China)

ObjectiveTo identify risk factors of ischemic stroke recurrence in patients with symptomatic carotid stenosis for the purpose of preventions and clinical managements.Methods219 patients with symptomatic carotid stenoses accepted standard medical therapy and were followed up for 6 months.Clinical data of these patients were collected to perform such statistic analyses as multiple regression analysis,Kaplan-Meier curves,risk ratio (RR) and odds ratio(OR).ResultsAge(P= 0.024),smoking(P= 0.049),therapy without statin(P=0.001),SBP(P=0.001),FBG level(P=0.022),unstable plaque(P<0.001) and severe stenosis(P=0.023) were significant in the statistic analyses.ConclusionAge,smoking,therapy without statin,SBP,FBG level,unstable plaque and severe stenosis were related risk factors of stroke recurrence in patients with symptomatic carotid stenosis.Smoking cessation,statin therapy and control of SBP and FBG would be benefit in reducing the incidence of stroke recurrence in these patients.

Symptomatic carotid stenosis;Ischemic stroke recurrence;Risk factors;Unstable plaques

1003-2754(2016)02-0131-04

2015-12-07；

2016-01-29

扬州市科技局资助项目(YZ2011102)

(1.扬州大学临床医学院神经内科，江苏 扬州 225001；2.南京大学附属鼓楼医院神经内科，江苏 南京 210008)

徐俊，E-mail:chenbeilei1301@126.com

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