运动性肾损伤的产生机制及天然产物的保护作用

尹雨芳，林 强，宋 瑜

（北京联合大学应用文理学院，北京 100191）

运动性肾损伤的产生机制及天然产物的保护作用

尹雨芳，林 强，宋 瑜

（北京联合大学应用文理学院，北京 100191）

近年来，对过度训练引起脏器损伤的研究受到学术界的重视。运动性肾损伤是体育竞技或者高强度训练过程中容易出现的器官损伤之一，会造成器官功能性不可逆损伤。运动性肾损伤与肾缺血再灌注有着密切联系，而肾缺血再灌注又与诸多细胞因子之间的代谢有着紧密联系。通过综述由于过度训练导致肾脏损伤的产生机制以及天然产物对运动性肾损伤的保护作用，为今后的研究提供参考。

肾损伤；机制；天然产物；运动

0 引言

运动员训练的目的是尽可能提高运动员的运动能力，因此训练的强度和时间是逐渐增加的，后一阶段的运动量超过前一阶段的运动量，这样可以刺激肌体提高运动能力。在这个理想情况下，大负荷作为一种理想的刺激，肌体在训练后产生超量恢复，体能恢复到超过原来的水平。但是，如果训练负荷过大，使运动训练与恢复时间长期失衡，运动员就会发生过度训练。因此，过度训练是一种训练与恢复、运动与运动能力、应激与应激耐受性之间的失衡状态。缺血再灌注损伤是一个十分复杂而又普遍存在的过程，组织损伤不仅发生在缺血缺氧的过程中，更重要的是发生在血管短暂阻塞之后血流再通过时，肾血供应恢复形成运动性肾缺血后的再灌注过程中，这种在缺血的基础上恢复血流后引起更强烈的损伤现象称为缺血再灌注损伤，因此，研究运动性肾损伤的机制及对其具有保护作用的天然产物对长期训练的运动员以及临床医学都有重要的作用。

1 运动性肾损伤的产生机制

大量证据表明：肾脏缺血再灌注损伤是由先天性和继承性免疫系统介导的一种炎症性疾病。缺血性肾脏容易出现再灌注引起的炎症反应，而神经导向分子Netrin-1可以调节炎症反应。Tadagavadi R K等［1］研究了Netrin-1及其受体UNC5B在缺血再灌注引起的炎症反应中的功能。肾缺血再灌注引起血清中Netrin-1水平的快速降低，在肾缺血再灌注之前或者之后，重组体Netrin-1的调节能减少肾损伤、细胞凋亡、单核细胞、中性粒细胞浸润、细胞因子［白细胞介素-6（IL-6，interleukin-6，）、白细胞介素-1β（IL-1β，interleukin-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α，tumor necrosis factor，）和趋化因子［单核细胞趋化因子蛋白-1（MCP-1，monocyte chemotactic protein-1）、巨噬细胞衍生因子、单核因子诱导产生的γ型干扰素（IFN-γ，interferon-γ）、角质细胞衍生的趋化因子和具有6个半胱氨酸的趋化因子］的产生。分析白细胞上不同的Netrin-1受体，UNC5B受体显示出非常高的表达水平，而UNC5C，UNC5D，neogenin则不然，UNC5A的表达水平较低。UNC5B受体的中和作用减弱了Netrin-1介导的对肾缺血再灌注损伤的保护作用，并且增加了单核细胞和中性粒细胞的浸润，血清、肾脏细胞因子和趋化因子的产生，从而加重了肾脏损伤和肾小管细胞的凋亡。他们还研究了体外Netrin-1对辅助性T淋巴细胞（CD4T）的刺激作用，结果表明：其抑制了Th1（Th1辅助细胞）、Th2、Th17的细胞因子［白细胞介素-2（IL-2，interleukin-2），IL-6，白细胞介素-10（IL-10，interleukin-10），白细胞介素-13（IL-13，interleukin-13），白细胞介素-17（IL-17，interleukin-17），IFN-γ，白细胞介素-4（IL-4，interleukin-4）和TNF-α］的产生。所以，Netrin-1通过UNC5B受体对肾缺血再灌注损伤及其相关的肾脏炎症反应起到减弱作用。此外，局部缺血肾损伤会导致管状细胞的坏死和凋亡，并伴随着间质炎性细胞的浸润。Lee S等［2］研究了在肾缺血或者再灌注损伤后的48 h内加入阳性一氧化氮合酶促炎性巨噬细胞（M1），发现在之后的时间里精氨酸酶1、阳性甘露糖受体和非促炎性巨噬细胞（M2）占主导地位，并且，在缺血或者再灌注肾损伤之前巨噬细胞的损耗会减少肾脏损伤，而在损伤后3～5 d内巨噬细胞的损耗会减缓肾小管细胞的增殖和修复。在巨噬细胞耗尽的小鼠的再灌注损伤恢复期中加入干扰素刺激产生的骨髓巨噬细胞时，其恢复到了无巨噬细胞耗竭前的水平，这表明促炎性巨噬细胞加重了肾脏损伤。与此相反，M2表型巨噬细胞的出现与肾脏修复的增殖阶段有关。体外研究表明：当干扰素刺激产生的促炎性巨噬细胞与肾小管细胞共同培养时，开始表达M2表型巨噬细胞的标记物。此外，当IL-4刺激产生M2表型巨噬细胞，但不是干扰素刺激产生的促炎性巨噬细胞时，促进了肾小管细胞的增殖。最后，用荧光标记追踪发现，在肾损伤后，注入干扰素刺激产生的巨噬细胞后，在肾损伤修复的开始阶段，炎性巨噬细胞可以转换成M2表型巨噬细胞。这些研究表明：巨噬细胞经历了从促炎性细胞到营养表型细胞的转变，即表现为肾小管损伤到肾小管修复的转换。另外，Shigeoka A A等［3］发现，核苷酸结合寡聚化结构域1（NOD1）和核苷酸结合寡聚化结构域2（NOD2）是细胞内固有的传感器族成员，它们参与了包括局部缺血损伤在内的组织损伤过程中释放的病原体和分子的先天性免疫反应。由于缺血损伤的肾脏特征是肾小管上皮细胞凋亡和炎症反应，实验比较了野生型小鼠、缺乏NOD1小鼠，缺乏NOD2小鼠，同时缺乏NOD1和NOD2的小鼠以及缺乏下游信号分子相互作用受体蛋白2的小鼠对肾缺血损伤的影响，结果显示：NOD1和NOD2出现在小鼠和人的肾小管上皮细胞中，并且缺少这些受体的小鼠对肾缺血再灌注损伤有保护作用。缺乏NOD2和缺乏下游信号分子相互作用受体蛋白2的小鼠对肾损伤有显著的保护作用，同时缺乏NOD1和NOD2的小鼠有更加显著的保护作用。因此，尽管可能存在不同的肾缺血再灌注损伤的机制，但是细胞内的传感器NOD1和NOD2在肾脏的急性缺血性损伤的发病机制中起着重要作用。

2 天然产物对运动性肾损伤的保护作用

2.1 冬虫夏草

冬虫夏草（Cordyeeps sinensis，CS）是一种名贵的中草药，目前临床常用的虫草菌粉制剂为金水宝胶囊和百令胶囊，已在临床广泛应用于各种急慢性肾脏疾病的治疗。现代药理学研究表明：冬虫夏草的主要成分是D-甘露醇、虫草酸、载体生物碱、19种氨基酸、多种维生素及微量元素，其具有改善心脏和肾脏细胞能量代谢和抗氧自由基的作用。周巧玲等的研究表明：冬虫夏草能抑制高血压肾病大鼠细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和血管细胞间粘附分子-1（VCAM-1）的表达，从而发挥抗炎作用。［4］

2.2 参麦

Toll样受体（toll like receptor，TLRs）是一类新的细胞表面信号传导跨膜受体，在急性炎症反应与免疫反应中起着重要作用，通过激活核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）引起炎症介质表达，介导下游的一系列炎症免疫反应。研究表明：一些中药可以通过阻断TLR4-NF-κB的信号通路，抑制由此引起的炎症反应，来对肌体起到保护作用。［5］实验表明：［6］通过观察参麦注射液预处理组（SM组）与肾缺血损伤组（IR组）对肾小管损伤及炎性细胞的影响，发现预处理组较IR组肾小管损伤及炎性细胞浸润明显减轻，血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）和血清肌酐（serum creatinine，Cr）的水平显著下降，肾组织中的TLR4和NF-κB p65表达明显下调，血浆中下游因子（ICAM-1）和TNF-α的表达降低。由此推断：参麦可能通过抑制TLR4-NF-κB p65信号通路，下调ICAM-1和TNF-α的表达，缓解肾缺血再灌注损伤（renal ischemia reperfusion injury，RIRI）过程中的炎症反应，减轻急性肾损伤的严重程度，从而改善肾脏功能，这可能是参麦防治RIRI的重要机制。

2.3 菟丝子

郭爱民等［7］研究了菟丝子对大鼠运动性肾缺血再灌注损伤的保护作用和机制，结果表明：菟丝子改善了过度训练大鼠肾缺血再灌注所引起的自由基代谢紊乱，肾脏超微结构趋于正常，对运动性缺血再灌注肾脏具有保护作用。其机制可能为：1）菟丝子中所含的菟丝子多糖具有抗脂质过氧化及清除氧自由基的作用。通过改善肌体的供氧能力，改善运动肌体的微循环，增强肌体免疫力，使超氧化物歧化酶（SOD）的活性增加，降低脑组织的过氧化脂质（LOP）含量；2）菟丝子中所含的菟丝子黄酮具有较强的抗氧化能力，可以通过清除肌体内超氧阴离子自由基和羟自由基，从而降低SOD的消耗，调节肌体SOD的动态平衡，对线粒体膜和肌浆网膜造成的氧化损伤起到积极的保护作用。

2.4 中药配伍维生素C

最新研究表明：蛇床子中所含的蛇床子素具有较高的抗氧化活性。郭爱民等［8］研究了蛇床子配伍维生素C对大鼠运动性肾脏缺血再灌注的保护作用，结果显示：蛇床子和维生素C均可以增强SOD的活性，清除氧自由基，减轻脂质过氧化作用，对运动性缺血再灌注肾脏具有保护作用，并且蛇床子的作用优于维生素C，二者配伍使用效果更好。还有研究表明［9］：淫羊藿配伍维生素C也能有效清除自由基，减轻肾脏的缺血缺氧、抑制脂质过氧化的作用，从而有效地减轻肾脏缺血再灌注损伤。并且，淫羊藿对缺血再灌注损伤肾脏的疗效优于维生素C，而二者配伍使用可使BUN和Cr的含量低于单纯使用淫羊藿。周海涛和曹建民［10］还研究了补益中药（黄芪、苦参等补益中药制成的复合中药制剂）对大鼠运动性肾缺血再灌注损伤的保护作用。实验表明：此复合中药制剂通过抑制肾脏组织炎性细胞因子的基因表达来降低肾脏组织和血清蛋白炎性细胞因子的表达，进而从基因到蛋白质水平抑制了由于过度训练导致的肾脏缺血再灌注诱导的肾脏组织炎性细胞因子的表达，减缓了过度训练对肾脏缺血再灌注损伤的影响，有效减轻了肾功能障碍、肾脏组织超微结构破坏及组织病理学的改变。提示了此复合中药制剂可能是通过抑制炎性细胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6、白细胞介素-18（IL-18，interleukin-18）的表达来提高肌体的免疫力和耐受各种应激刺激的能力，从而减轻过度训练导致的缺血再灌注肾脏损伤。

2.5 人参总皂苷

运动引起的急性肾损伤与运动方式和强度有着密切关系，临床上大多数肾损伤仅表现为尿检异常，少数表现为运动性横纹肌溶解症，严重者为横纹肌溶解伴急性肾衰竭。以往对肾损伤的早期诊断缺乏敏感的检测手段。近年来Ko G J等［11］研究发现一些敏感标志物如肾损伤分子1（KIM1）、中性粒细胞明胶酶载脂蛋白（NGAL）、IL-18、肾脏3型钠氢交换蛋白细胞异构体（NHE3）等，其中NGAL对早期识别缺血再灌注导致的亚临床状态的肾损伤更为敏感和可靠。正常情况下，NGAL在肾脏等体内脏器中表达极少，但是在缺血再灌注损伤个体中则显著升高。人参总皂苷是中药人参的提取物，具有提高肌体的免疫力、抗衰老、减轻组织器官的缺血再灌注损伤，减轻细胞内钙超负荷和抗细胞凋亡等作用。王会玲等［12］探讨了高强度力竭运动对大鼠肾小管凋亡、低氧诱导因子-1α（HIF-1α）表达的影响以及人参总皂苷的干预效果，结果表明：人参总皂苷可通过下调天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶（Caspases-3）依赖的凋亡信号，快速上调HIF-1α的表达水平，减轻肾小管上皮细胞（TEC）的凋亡，从而保护过度运动后的肾损伤。

2.6 红景天及其有效成分

红景天在我国主要分布于吉林省和黑龙江省的高海拔山区，其主要有效成分为红景天苷和苷元酪醇等，对多种肾病具有治疗作用。运动性肾损伤存在不同的发生机制，红景天对运动性肾损伤的保护作用也是多途径的。张勇等［13］通过体外培养原代小牛胸主动脉内皮细胞，发现红景天苷可促进正常内皮细胞的增殖，使胸主动脉内皮细胞免受缺氧——复氧及过氧化损伤。郭爱民等［14］探讨了红景天对大鼠运动性肾缺血再灌注后血清和肾组织中IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-18水平的影响，结果发现：红景天能明显减轻运动性肾缺血再灌注引起的肾功能障碍、肾脏组织超微结构的破坏程度及其组织病理学，其通过抑制IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-18的表达来提高机体免疫和耐受各种应激刺激的能力。有研究表明：红景天的提取物红景天苷可能是通过提高机体抗氧化酶的活性来起到抗氧化作用的，减轻氧自由基对细胞膜结构的损伤，并且具有直接清除氧自由基的能力［15］。还有学者发现：红景天苷能够使组织中一氧化氮合酶（NOS）的活性增加，从而保护组织，减少缺血再灌注损伤。这可能是高浓度的NOS在心肌组织触发了缺血预处理保护，从而减少心肌缺血损伤［16］。高秀芳等［17］观察了红景天对低氧条件下人脐静脉内皮细胞中HIF-1α、低氧诱导因子-1β（HIF-1β）和血管内皮生长因子（VEGF）表达的影响，结果显示：红景天促进了低氧条件下内皮细胞HIF-1α、VEGF基因和蛋白的表达。

2.7 山莨菪碱

山莨菪碱是从茄科植物唐古特莨菪提取的生物碱，具有解除血管痉挛、改善微循环的作用，已广泛应用于临床医学中。李兰梅等［18］研究了过度训练大鼠应用山莨菪碱后再进行游泳力竭训练与未使用药物大鼠的差异，结果显示：山莨菪碱组大鼠力竭后一般状态改善，肾脏组织病理变化比较轻微，肾小管上皮细胞色素C和Caspase-3的蛋白表达量明显少于相同时间点的单纯力竭运动组。此研究提示了莨菪碱可以通过抑制细胞色素C的释放，下调Caspase-3的表达，弱化线粒体通路这一主要信号传导途径从而减少肾脏组织的细胞凋亡，发挥肾脏保护作用。还有研究［19］用力竭游泳大鼠建立过度训练致急性肾损伤模型来观察大鼠力竭运动后肾组织TLR4及脂肪酸合酶（Fas）的变化及其与细胞凋亡的关系和山莨菪碱的干预对其的影响，结果表明：过度训练可使TLR4和Fas的表达上调，其可能是通过FADD信号转导通路诱导大鼠肾小管上皮细胞凋亡，引发肾组织损伤，而山莨菪碱可明显降低TLR4蛋白和Fas蛋白的表达，抑制肾小管上皮细胞的凋亡，减轻过度训练引起的大鼠急性肾损伤。由于过度训练可导致大鼠横纹肌溶解所致的急性肾损伤，进而导致急性肾损伤（AKI），其中细胞凋亡机制发挥着重要作用，然而，当细胞暴露于缺氧、营养缺乏、氧化应激、蛋白质异常糖基化反应以及钙稳态失衡等状态时，会导致内质网未折叠或误折叠、蛋白质蓄积，从而诱发内质网应激（ERS）。ERS是细胞的一种自我保护机制，但过强或持续时间过长的ERS可引起细胞凋亡。研究表明：ERS介导的细胞凋亡参与了急性肾损伤的病理生理过程，并且，山莨菪碱预先给药可抑制肾小管上皮细胞的ERS，减轻ERS途径诱导的细胞凋亡，从而减轻大鼠横纹肌溶解导致的急性肾损伤。［20］还有研究表明：［21］过度训练导致大鼠急性肾损伤时，肾组织RhoA蛋白1（ROCK-1）和细胞浆磷酸化肌球蛋白磷酸酶肌球蛋白结合亚基（PMYPT1）的表达增多，用Rho激酶特异性抑制剂预先干预后可逆转这种变化，提示Rho-ROCK信号通路可在过度训练致大鼠肾损伤中发挥重要作用，而山莨菪碱对Rho-ROCK信号通路的表达有影响。山莨菪碱可减少急性肾损伤时肾组织ROCK-1和P-MYPT1的表达，提示了山莨菪碱可通过部分抑制Rho/ROCK信号通路来减轻过度训练的大鼠肾组织损伤，从而对肾脏起到保护作用。

2.8 辽东楤木

辽东楤木，又称为龙牙木，是五加科木属植物，是最接近人参属（Panax）的一种植物，主要分布在我国东北地区，资源丰富。尹小俭等［22］研究了辽东楤木对6周递增负荷大鼠血清睾酮、皮质酮、铁蛋白、尿蛋白等指标的影响，结果显示：辽东楤木可以提高大鼠血清中的睾酮浓度、血红蛋白和血清铁蛋白的含量，降低血清皮质酮的浓度、血清尿素氮和尿蛋白的含量，有利于肌体消除运动性疲劳，加快肌体的恢复，其与人参一样，具有类似的同化作用。随后，有学者通过6周递增负荷游泳训练建立大鼠过度训练模型来探讨辽东楤木根皮提取物对运动性肾功能损伤的预防作用，结果表明：辽东楤木根皮提取物对运动性肾损伤具有一定的预防作用，其机制可能是通过降低诱导型一氧化氮合酶的活性，减少诱导型肾组织中的一氧化氮，缓解过度训练对肾脏的脂质过氧化损伤来实现的。［23-24］李素萍等［25］通过建立过度训练模型，证实了辽东楤木对过度训练导致的血淋巴细胞DNA的损伤具有保护作用。

2.9 螺旋藻

螺旋藻是一种丝状兰藻，具有减轻癌症放疗、化疗的毒副反应，提高免疫功能，降低血脂等功效。Sinanoglu O等［26］研究了螺旋藻对肾损伤模型老鼠肾毒性的影响，研究结果表明：螺旋藻的预处理对环磷酰胺造成的肾毒性和尿毒性具有预防保护作用，它的机制可能是通过抗氧化和防止细胞凋亡来保护受损肾脏。Ou Y等［27］通过研究钝顶螺旋藻的提取物藻青蛋白对糖尿病老鼠的保护作用，发现其肾组织形态学有所改善，藻青蛋白可能通过p53信号通路来保护胰岛细胞从而减弱糖尿病。还有学者［28］研究了藻青蛋白的干预对卡那霉素引起的肾损伤恢复阶段大鼠的肾小球形态、肾近端小管及间隙、炎性浸润和血管堵塞的影响，研究结果表明：藻青蛋白能够加速肾脏修复阶段的肾细胞再生。由此可知，藻青蛋白能通过抗氧化作用和防止肾细胞凋亡来保护肾脏。

2.10 其他生物蛋白制剂

Lin X等［29］研究了促红细胞生成素类似物对肾损伤致急性力竭运动大鼠的保护作用，研究发现：促红细胞生成素类似物的预处理显著抑制了肾细胞凋亡，并抵消了过度训练引起的肾脏中较高的MDA含量和较低的一氧化氮含量。这些数据表明：促红细胞生成素在预防力竭运动后急性肾损伤中具有潜在的价值。反高迁移率族蛋白B（high mobility group protein，HMGB1），是细胞外释放的一种核因子，也是炎性细胞因子，是TLR4的一种内源性配体。Wu H等［30］对野生型小鼠给予中和的反HMGB1抗体，结果表明：内源性HMGB1可通过TLR4途径加剧缺血再灌注后的肾脏损伤，无论是在缺血再灌注前还是之后给予反HMGB1的中和抗体，都表现出对RIRI的明显保护作用，这表明了它对急性肾损伤的治疗潜能。

3 结束语

尽管目前我们已经在运动性肾损伤的机制和诸多天然产物对其的保护作用方面取得了显著进展，但是在内皮细胞、炎症细胞和受伤的上皮细胞中的复杂分子和细胞之间的相互作用还知之甚少，并且这些天然产物对其的保护作用机制的研究尚不够清晰和系统。只有更好地理解肾损伤中的分子、细胞和基因方面的相互关系，建立系统化的肾损伤机制的研究方法，才能通过更多的靶向疗法的设计来防止损伤并加速修复，才能寻找到最合适的具有保护作用的天然产物，进而形成系统的肾损伤机制及对应的天然产物的预防疗法。

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（责任编辑 柴 智）

Mechanism and Protective Effect of Natural Products against Renal Injury Induced by Exhaustive Exercise

YIN Yu-fang，LIN Qiang，SONG Yu
（College of Applied Arts and Science of Beijing Union University，Beijing 100191，China）

In recent years，the research of organic damage caused by excessive training has been attached great importance to the academic field.Exercise renal injury is one of the organ damage prone to sports competition or high strength training process，which will cause irreversible damage to the organ function.There is a close relationship between exercise renal injury and renal ischemia-reperfusion，which is closely related to the metabolism of many cytokines.In this paper，the mechanism of renal injury induced by excessive training and the protective effects of natural products on the exercise renal injury were summarized，which could provide reference for future research.

Renal injury；Mechanism；Natural products；Exercise

R 873

A

1005-0310（2016）03-0048-06

10.16255/j.cnki.ldxbz.2016.03.009

2015-06-29

生物活性物质与功能食品北京市重点实验室开放课题（ZK70201401）。

尹雨芳（1990-），女，河北遵化人，北京联合大学应用文理学院硕士，主要研究方向为天然活性高分子物质的研究。Email：zhuizhuy11@163.com