空气中粒径小于等于10微米颗粒物对成人哮喘患者肺功能的影响

王　俊，徐文帅，吴秀秀，高楠楠，田欣伦，张腾越，李　伟，黄靖婧，李　雪，徐凯峰

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院呼吸科，北京 100730)

目前已经有较多研究证实了空气细颗粒物污染对健康人以及哮喘患者肺功能的影响。空气污染物对健康成人肺功能影响的研究以长期影响的研究居多。长期暴露于空气颗粒物粒径≤10 μm(particulate matter ≤ 10 μm in aerodynamic diameter，PM10)和2.5 μm(particulate matter ≤ 2.5 μm in aerodynamic diameter，PM2.5)、二氧化氮(nitrogen dioxide,NO2)、二氧化硫(sulfur dioxide,SO2)可导致第一秒用力呼出气容积(forced expiratory volume in 1 second，FEV1) 和用力肺活量(forced vital capacity，FVC)下降，其中以PM10可导致FEV1和FVC下降的证据更一致[1- 5]；此外也有研究发现PM2.5、NO2、臭氧(ozone,O3)等空气污染物对健康成人FEV1、FVC有短期负性影响[6]。对健康儿童的长期研究发现， PM2.5、NO2、一氧化碳(carbon monoxide, CO)与儿童FEV1的下降有关[7- 9]，而在部分男童中，NO2、CO还可导致FVC的下降[9]。荷兰的PATY研究[7]、欧洲的ESCAPE研究[10]以及希腊的研究[11]均没有发现PM10对健康儿童肺功能的影响。

哮喘作为一种可逆性气流受限疾病，肺功能可能更容易受到空气污染的影响。对哮喘儿童的研究发现，长期PM2.5 暴露可导致FEV1和FVC的下降[12]；长期CO和NO2暴露则导致一秒率(FEV1/FVC)的下降，长期PM10暴露导致呼气峰流速(peak expiratory flow, PEF)的下降[13- 14]；O3可使女童的肺功能受损[15]；PM2.5、NO2的短期暴露可导致FEV1的下降[16- 18]。在一些成人哮喘研究中发现，PM2.5的短期暴露可导致FEV1和FVC下降[19- 20]；短期NO2的升高则与哮喘患者FEV1的下降有关[21]。然而，另一些研究结果显示，空气污染物对哮喘患者的肺功能没有影响[22- 24]。

进入体内的PM10由于颗粒物粒径相对较大，主要沉积于鼻咽部，但也可以吸入肺内。在成人哮喘中，关于PM10暴露对哮喘患者肺功能影响的证据相对缺乏。部分研究提示前一日的PM10暴露与肺功能的短期改变无关[23- 24]。本研究旨在探索在空气污染物高水平暴露地区， PM10暴露是否会对成人哮喘患者肺通气功能产生影响。

对象与方法

研究对象

本研究招募于2016年1至10月在北京协和医院门诊就诊的哮喘受试者17例，均为北京地区常住居民。研究方案获北京协和医院临床研究伦理委员会审核批准，入选受试者均签署知情同意书。

研究方法

每位受试者在入组基线、3个月、6个月均进行一次肺功能通气以及可逆试验检查，比较前后两次检查肺功能指标的变化。其中3个月、6个月的肺功能检测时间在预定日前后2周内完成。受试者须至少完成基线、3个月的2次肺功能检查。本研究中8例受试者完成基线、3个月2次肺功能检查，9例受试者完成入组基线、3个月、6个月3次肺功能检查。在研究期间，共完成26例次肺功能变化值比较(n=26)。受试者的入组基线评估包括年龄、身高、体质量、体质量指数(body mass index, BMI)、肺功能、性别、学历、吸烟史、是否使用哮喘基础控制药物(吸入糖皮质激素及长效支气管扩张剂)、是否并发慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)等信息(表1)。

肺量仪的操作及取值标准遵照美国胸科协会(American Thoracic Society,ATS)和欧洲呼吸协会(European Respiratory Society,ERS)肺功能指南共识[25]。本研究选择FlowScreen®或JAEGER肺功能仪，并对两者的测量数据一致性进行了确认。肺功能指标包括舒张前FEV1占预计值的百分比(pre-bronchodilator forced expiratory volume in 1 second expressed as percent predicted,Pre FEV1%)、舒张前FVC占预计值的百分比(pre-bronchodilator forced vital capacity expressed as percent predicted,Pre FVC%)、舒张前一秒率(Pre FEV1/FVC)以及相应的舒张试验后的数值(Post FEV1%，Post FVC%，Post FEV1/FVC)等6个指标。将前次肺功能定义为肺功能1，后次肺功能定义为肺功能2。设定肺功能变化值为3个月期间后次肺功能较前次肺功能的变化值。6项指标的变化值分别设定为ΔPre FEV1%、ΔPre FVC%、ΔPre FEV1/FVC、ΔPost FEV1%、ΔPost FVC%、ΔPost FEV1/FVC。

表1　入组受试者基本情况与临床特征Table 1　Basic information and clinical features of participants

PM10：空气中粒径≤10 μm细颗粒物； BMI:体质量指数; FEV1%：1秒用力呼气容积占预计值的百分比；ICS:吸入糖皮质激素; LABA:长效β受体激动剂; COPD：慢性阻塞性肺疾病

受试者的环境数据PM10来自中国环保局发布的北京市空气质量监测数据，采集每日均值。根据每个受试者家庭住址，选取距离最近的监测站的空气质量数据作为个体暴露数据。对两次肺功能间隔日期之间的每日环境数据取均值，定义为PM10均值，作为受试者该时间段内的个体PM10暴露水平。

为了了解不同PM10暴露水平下哮喘患者肺功能的变化，对每3个月的肺功能变化数据进一步进行分析。以PM10暴露水平的中位数为界，分为PM10相对较高暴露组(n=13)和PM10相对暴露较低组(n=13)，比较两组肺功能指标变化之间的差异。

统计学处理

结　　果

PM10相对较高暴露组与PM10相对较低暴露组年龄、身高、体质量、BMI、性别、是否使用糖皮质激素、并发COPD、学历、吸烟等差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。在观察期间，有2例患者在非访视窗内各发生过1次急性加重，其余受试者均未发生急性加重，病情稳定且哮喘基础控制药物没有发生变化。

PM10暴露中位数为84.50 g/m3。PM10相对较高暴露组和PM10相对较低暴露组的PM10平均浓度分别为(98.00±10.99) g/m3、(79.23±6.30) g/m3(P<0.001)。 PM10相对较高暴露组与相对较低暴露组相比，Pre FEV1%的平均变化值(P=0.005)、Pre FEV1/FVC的平均变化值(P=0.016)下降更明显。Post FEV1%、Post FEV1/FVC在PM10相对较高暴露组也下降更多，而Post FVC%的变化值在两组之间差异并无统计学意义(表2)。

讨　　论

空气细颗粒物对哮喘的影响受到越来越多的重视。本研究发现，PM10暴露3个月对肺通气功能产生负面影响，暴露浓度越高，肺功能下降越显著。本研究提示持续的环境空气质量对哮喘患者的肺功能有较大的影响。

分组ΔPreFEV1%(%)ΔPreFVC%(%)ΔPreFEV1/FVC(%)ΔPostFEV1%(%)ΔPostFVC%(%)ΔPostFEV1/FVC(%)PM10(g/m3)PM10相对较高暴露组(n=13)-6 96±10 49-4 62±8 83-3 79±7 92-4 07±5 72-2 65±6 74-2 85±5 1498 00±10 99PM10相对较低暴露组(n=13)　4 32±12 02　2 63±13 49　2 22±5 38　7 61±12 66　0 28±13 58　7 79±7 9379 23±6 30t值-3 055-1 786-2 580-2 592-0 592-3 3715 341P值0 0050 0870 0160 0040 5630 020<0 001

PM10：空气中粒径≤10 μm细颗粒物；ΔPre FEV1%：后次舒张前FEV1%较前次的变化值；ΔPre FVC%：后次舒张前FVC%较前次的变化值；ΔPre FEV1/FVC：后次舒张前FEV1/FVC较前次的变化值；ΔPost FEV1%：后次舒张后FEV1%较前次的变化值；ΔPost FVC%：后次舒张后FVC%较前次的变化值；ΔPost FEV1/FVC：后次舒张后FEV1/FVC较前次的变化值

PM10对健康成人的肺功能产生影响。瑞士SAPALDIA长期研究发现，PM10可导致健康成人FVC的下降[2]。欧洲的ESCAPE研究也发现，健康成人PM10暴露升高，FEV1和FVC下降[4]。英国的橫断面研究发现了PM10对FEV1的影响[5]。

PM10对儿童或成人哮喘的肺功能也有影响。英国的研究提示PM10可导致哮喘儿童的PEF下降[26]，早期妊娠PM10暴露对PEF有负性影响[13]。一个有关哮喘儿童的Meta分析提示，PM10对哮喘症状的发生有强烈的证据，对咳嗽和PEF的影响则相对较小[27]。

在成人哮喘研究中，PM10浓度的增加可引起PEF变异率增加[28]。有关PM10对哮喘患者肺功能长期影响的研究，以对PEF的负性影响证据居多，对FEV1、FVC、FEV1/ FVC等影响的研究比较缺乏。有研究提示前一日的PM10暴露并不与当日肺功能的短期改变相关[23- 24]。

本研究证实了3个月PM10暴露均值对哮喘患者的肺功能会产生负性影响。需要将PM10和PM2.5均纳入哮喘的管理和治疗，继续探寻PM10和PM2.5加重哮喘肺功能下降的机制，寻找预防和治疗的有效方法。

本研究的缺陷是样本量(n=26)较少， 环境数据采用距离患者家庭较近的监测点数据，还不能完全反映受试者的真实暴露，包括住所、工作单位及活动轨迹更加个性化的空气质量暴露数据。作为一项探索性研究，期待更大样本量以及环境暴露推算更为准确的研究来量化空气细颗粒物污染暴露，包括PM10和PM2.5对哮喘患者肺功能的影响，从而为哮喘的防治从空气细颗粒物暴露的角度提出新的建议。

本研究结果发现，在3个月的观察时间段内，相对较高PM10暴露较相对较低PM10暴露受试者肺功能Pre FEV1%、Pre FEV1/FVC、Post FEV1%、Post FEV1/FVC等指标出现显著下降；Pre FVC%、Post FVC%等指标虽然没有出现有统计学意义的差异，但平均水平有下降的趋势。PM10 的长期暴露对成年哮喘患者的肺通气功能产生负面健康效应，需要引起足够的重视。

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