围手术期严重过敏反应的病因诊断

孟　娟，王良录

(四川大学华西医院耳鼻咽喉头颈外科过敏性鼻炎诊治中心， 成都 610041)

严重过敏反应(anaphylaxis)以前的定义为由IgE介导的肥大细胞及嗜碱性粒细胞脱颗粒释放生物活性物质所导致的突发的、累及全身的严重反应。而非IgE介导的严重反应统称为严重类过敏反应(anaphylactoid)[1]。但这种定义方法的缺陷在于无论机制是否为IgE介导，临床表现相同，发作时的处理也相同，因此在病因以及相关机制不明确的情况下，无法进行正确鉴别诊断[2]。鉴于此，2001年欧洲变态反应及临床免疫学会(Europe Allergy and Clinical Immunology, EAACI)重新对其进行了定义和分类。将严重过敏反应定义为严重的、威胁生命的、全身性的过敏反应。再根据是否有免疫系统的参与，分为免疫性严重过敏反应(immunologic anaphylaxis或allergic anaphylaxis)以及非免疫性严重过敏反应(non-immunological anaphylaxis或non-allergic anaphylaxis)，而由IgE介导的被称为IgE介导的严重过敏反应，属于免疫性严重过敏反应的一个亚类(图1)，严重类过敏反应这个词被取消[3]。此分类方法在2004年得到世界变态反应组织(World Allergy Organization，WAO)的认可[4]。其优点在于可首先根据临床症状诊断严重过敏反应，后续经过进一步诊断，明确致病因素和机制后再行分类，增强了定义的临床实用性。本文在描述中采用EAACI以及WAO最新推荐的相关术语。

图1　严重过敏反应的分类Fig 1　Classification of anaphylaxis

严重过敏反应的流行病学

目前我国仍缺乏关于围手术期严重过敏反应流行病学数据。法国在1994至1996年，共报道1 648例可疑围手术期严重过敏反应[5]，1999至2000年共报道789例[6]，2001至2002年共报道712例[7]，围手术期严重过敏反应的发生率为1∶13 000，其中女性患者发生率高于男性，男女之比为1∶3[5]；澳大利亚1993年的调查数据显示，围手术期严重过敏反应发生率为1∶(10 000～20 000)[8- 9]。致死性反应占围手术期严重过敏反应的3%～6%，另外2%合并严重的脑组织损伤[8]。60%～70%的围手术期严重过敏反应是由IgE介导的，在过去25年间，全球有超过7 000例围手术期IgE介导严重过敏反应的报道[10]。2011年，欧洲药物过敏协作组(European network for drug allergy, ENDA)总结了自1980年以来所有法文和英文文献数据，得出常见的引起围手术期严重过敏反应的药物及试剂依次为：神经肌肉阻滞剂(neuromuscular blocking agent,NMBA)(63%)，乳胶(14%)，镇静催眠药(7%)，抗生素(6%)，血浆代用品(3%)，阿片类(2%);其他的引起严重过敏反应的药物还有氯己定(洗必泰)、肝素、亚甲蓝以及非甾体类抗炎药;局麻药过敏极其罕见，无吸入麻醉剂过敏的报道[10]。

严重过敏反应的临床表现

围手术期严重过敏反应常见临床症状包括：皮肤黏膜表现(潮红、风团、血管神经性水肿等)，气道表现(支气管痉挛、通气障碍)，心血管系统表现(心率下降、心率加快、血压下降)[9]。在严重过敏反应中，皮肤症状往往是最早出现且最常见的，但围手术期严重过敏反应，由于患者处于无意识或镇静状态中，全身覆盖于手术铺巾下，皮肤症状往往不易被发现，因此支气管痉挛和循环衰竭常常成为首先被发现的症状(表1)。

根据症状的严重程度，全身性超敏反应可分为四级(表2)，仅有皮肤症状不能诊断为严重过敏反应。严重过敏反应可以发生在围手术期的任何阶段，但90%以上发生在全麻诱导期。临床症状的严重程度与致敏原种类、接触途径、给药速度、药物剂量、患者基础情况等因素相关。例如静脉一次性推注给药引起的严重过敏反应发生迅速，通常给药后数分钟发生，主要表现为心血管系统症状；如直肠给药，严重过敏反应通常在给药后15～30 min出现，以风团、血管神经性水肿或者哮喘为主要表现；静脉输注血浆扩容剂症状通常在开始给药后15～30 min出现；乳胶过敏，因为乳胶需经腹膜、黏膜或者皮肤吸收，症状出现时间可能在接触乳胶后30 min出现[2]。症状出现的时间与可能的诱发因素见表3。通常IgE介导的严重过敏反应比非IgE介导的严重过敏反应，以及非免疫机制介导的严重过敏反应症状更严重。患者正在接受β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂治疗，或者有哮喘基础疾病史，过敏反应症状通常也更加严重。

表1　围手术期严重过敏反应的临床表现[9]Table 1　Clinical manifestations of perioperative anaphylaxis

表2　全身性速发型超敏反应严重程度分级标准[10]Table 2　Severity grading of general hypersensitivity reation

表3　严重过敏反应发生时间与可能诱发因素分析Table 3　Analysis of timing of onset of anaphylaxis and possible induction factors

NSAIDs:非甾体类解热镇痛抗炎药物

围手术期严重过敏反应诊断的目的及意义

丹麦进行的一项研究，对比严重过敏反应发生后，麻醉科医师推测的变应原和变态反应科医师经过检测确认的变应原，发现二者仅有7%相吻合[11]，因此进行详细的变应原检测明确诱发因素，对于避免以后麻醉中再次使用致敏药物或试剂诱发严重过敏反应具有重要意义。进行围手术期严重过敏反应诊断的目的在于：(1)明确引起严重过敏反反应的诱因；(2)若为肌松剂诱发的，还应进一步评估同类药物之间的交叉反应性；(3)对以后全麻中可安全选用的药物做出合理推荐[2]。但要找出致敏原并非易事，首先严重过敏反应必须与围手术期可能出现的其他不良反应相鉴别。一些严重过敏反应的临床特征和麻醉中出现的其他并发症类似，例如大量出血导致心血管系统的反应；一些手术，例如腹腔镜手术、关节镜手术、斜视手术、口腔颌面外科手术，术中可能因牵拉或刺激副交感神经系统而引发的反应；有些症状的发生与患者基础病情相关，比如严重的哮喘或者心脏疾病；有些症状与药物的药效学相关，如丙泊酚可作用于交感肾上腺系统和心血管系统引起血管扩张，导致低血压，阿片类药物也可导致心动过缓和低血压。另外，麻醉过程中，患者在短时间内接受多种药物或试剂，而很多药物致敏的机制尚不清楚，缺乏有效的过敏检测方法。因此，实施过敏检测的医师必须具有丰富的临床经验，才能选用正确的检测方法和流程，并对结果进行合理、正确的解释。

严重过敏反应常用的检查方法和诊断流程

血清类胰蛋白酶

血清类胰蛋白酶升高是肥大细胞活化、脱颗粒的标志，是在急性发作期内唯一有价值的血液学检测指标[12]，因为无论严重过敏反应是由免疫机制介导还是非免疫机制介导，都可能导致其升高，所以类胰蛋白酶升高可证实严重过敏反应的诊断，但对明确诱发原因、发病机制无价值。血清类胰蛋白酶在严重过敏反应发生后30 min内即上升，半衰期约120 min，随后逐步降低[13]。因此欧洲相关指南推荐反应发生后进行多个时间点的血清类胰蛋白酶检查[2, 14]，第一次采样应在复苏成功后尽早进行，第二次采样在反应后2 h进行(由于血清类胰蛋白酶增高的水平可以持续数小时，因此6 h之内的采样都有诊断价值), 第三次采样在反应发生24 h之后进行，目的是得到患者血清类胰蛋白酶基线值。基线值的评估非常重要，因为一些基础疾病，如肥大细胞增生症、急性粒细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、嗜酸性粒细胞增多症、重组干细胞因子治疗、慢性肾功能不全等，均可导致血清类胰蛋白酶基线值增高[15]。

目前对于血清类胰蛋白酶诊断严重过敏反应的阈值尚未达成共识。Laroche等[16]的研究对比75例严重过敏反应患者和25例心源性休克患者的血清类胰蛋白酶水平，计算受试者工作特征(Receiver operating characteristic，ROC)曲线，建议最佳阈值为7.35 μg/L，灵敏度和特异度均为92%，当把阈值提高到12.5和25 μg/L时，特异度升高到96%和100%，但灵敏度分别降低到82.7%和68%。 ENDA推荐当血清类胰蛋白酶>25 μg/L时，提示严重过敏反应为IgE介导[10]。但是血清类胰蛋白酶正常不能排除严重过敏反应的可能，Sala-Cunill等[17]的研究表明，临床最终确诊为严重过敏反应的患者中，36.3%的患者在急性发作期血清类胰蛋白酶水平未升高。可能的原因为局部类胰蛋白酶释放，比如喉部血管神经性水肿，不足以引起全身血清类胰蛋白酶水平升高；或者在严重过敏反应发生时，主要效应细胞为嗜碱性粒细胞，而非肥大细胞[18]。因此结果的解释需与病史，包括症状发生时间、临床表现、采样时间、血清类胰蛋白酶基线水平等因素结合考虑。

IgE检测

总IgE检测对于诊断无价值，目前商业化的sIgE检测试剂有青霉素G、青霉素V、阿莫西林、氨基比林、头孢克洛、乳胶、氯己定(洗必泰)(Phadia, Uppsala,Sweden)等。sIgE检测虽然特异度高，但灵敏度很低[19]，Fontaine等[20]报道sIgE检测对于青霉素过敏诊断的特异度为85.7%～100%，而灵敏度仅有12.5%～25.0%。但来自西班牙研究报道，290例确诊青霉素过敏的患者中，24例皮肤试验阴性但sIgE阳性的患者，经药物激发试验确诊为过敏[21]，因此在国外相关指南中，sIgE不作为常规检测，仅当某种药物或试剂皮肤试验为阴性、但病史分析认为严重过敏反应的发生可能与此药物或试剂强相关时，进行血清sIgE检测作为补充，以避免不必要的激发试验带来的风险。

皮肤试验

皮肤试验包括皮肤点刺试验(skin prick test，SPT)和皮内试验(intradermal test, IDT)，是围手术期严重过敏反应诊断中最主要的检测方法。皮肤试验最好在反应发生4～6周后进行，以免在严重过敏反应后不应期内出现假阴性的结果。若病情需要，也可在6周之内进行，结果阳性有意义，结果阴性需在6周后复查。皮肤试验和严重过敏反应发生间隔时间太长会使抗生素类药物的皮肤试验阳性率降低。研究证实青霉素的sIgE抗体随着抗原暴露时间的延长逐渐减少[22]，青霉素sIgE的半衰期约为1.6～76.4个月，52%的患者sIgE的半衰期<1年[23]。青霉素皮肤试验阳性患者，1年内、1～10年和10年以上复查皮试阳性率分别为73%、57%和22%[24]。而神经肌肉阻滞剂类药物皮肤试验阳性率很稳定，无逐年降低的现象[10]。SPT的灵敏度不如IDT，所以SPT结果为阴性的时候需要进一步进行IDT。围手术期常用药物进行皮肤试验且不会诱发非特异性皮肤刺激反应的推荐浓度见表4、5。

嗜碱性粒细胞活化试验

在过敏反应发生时，嗜碱性粒细胞是重要的效应细胞，活化后释放组胺、白三烯等炎症介质。早期的相关研究希望通过检测嗜碱性粒细胞被变应原激发后释放的组胺量(组胺释放试验，histamine release test)来判断嗜酸性粒细胞是否活化，但由于组胺分子量小，代谢快，测定困难，未能在临床中应用[25]。直到1991年，Knol等[26]证实当嗜碱性粒细胞活化时，用流式细胞技术可以观测到表面标记分子CD63表达增高，嗜碱性粒细胞活化试验(basophil activation test)逐渐得以发展。目前研究发现CD11b、CD13、CD63、CD69、CD107a、CD107c、CD164和CD203c均是可用于检测的活化标志分子[27]。通过检测嗜碱性粒细胞活化的状况可识别诱发严重过敏反应的药物。免疫机制和非免疫机制介导的严重过敏反应均可导致嗜碱性粒细胞的活化，因此无论药物通过何种机制诱发严重过敏反应，此检测均适用。但目前主要应用于基础研究，有效性有待评估，尚未用于临床。嗜碱性粒细胞活化试验可为皮肤试验的补充，但不能替代皮肤试验。

激发试验

当皮肤试验(比如抗生素、局麻药以及乳胶)结果与病史不相吻合时， 或皮肤试验不适用(比如非甾体类抗炎药)时，可进行激发试验来明确诊断。对于神经肌肉阻滞剂、部分镇静催眠药物和部分阿片类药物，由于药理学特性的限制，作为诊断金标准的药物激发试验不能进行，只能通过皮肤试验得到间接证据。

围手术期严重过敏反应诊断流程见图2。

表4　围手术期常用药物皮肤试验推荐浓度Table 4　Concentrations of anesthetic drugs used in skin tests

若病史中严重过敏反应程度严重，为避免皮肤试验引发严重过敏反应的风险，皮肤试验可从更低浓度开始

改编自英国伦敦大学学院附属皇家耳鼻咽喉头颈外科医院过敏反应科药物过敏门诊麻醉中常用药物过敏检测皮肤试验操作规程

表5　青霉素类及头孢菌素类药物皮肤试验常用试剂推荐浓度Table 5　Concentrations of penicillins and cephalosporins used in skin tests　(g/L)

PPL:青霉烯酸盐； MDM:次要抗原决定族混合物

若病史中严重过敏反应程度严重，为避免皮肤试验引发严重过敏反应的风险，皮肤试验可从更低浓度开始

改编自英国伦敦大学学院附属皇家耳鼻咽喉头颈外科医院过敏反应科药物过敏门诊β内酰胺类药物皮肤试验操作规程

图2围手术期严重过敏反应诊断流程

Fig2The diagnostic flow chart of perioperative anaphylaxis

SPT：皮肤点刺试验；IDT：皮内试验；NSAIDs：非甾体类解热镇痛抗炎药

可引起围手术期严重过敏反应的各类药物

神经肌肉阻滞剂

神经肌肉阻滞剂(肌松剂)是最常见的引起围手术期严重过敏反应的诱发因素。此类药物可介导两种类型过敏反应，一种是IgE介导的，其分子结构中的季铵盐结构是主要的抗原表位；第二种是非免疫反应介导的，由于非特异性刺激肥大细胞脱颗粒导致，见于苄基异喹啉类肌松剂，包括美维库铵和阿曲库铵。但IgE介导的更为常见。法国1996年报道，肌松剂类药物导致的、由IgE介导的严重过敏反应发生率为1∶6 500[5]，而非免疫介导的过敏反应发生概率低，且严重程度较IgE介导型的低。既往报道中，极化型肌松剂琥珀胆碱引发严重过敏反应的发生率最高，但近些年随着临床使用量的减少，由琥珀胆碱引发严重过敏反应的报道少见。根据法国[28]、挪威[29]以及澳大利亚[30]的报道，近年罗库溴铵引发严重过敏反应的发生率高于其他同类药物。新西兰进行的一项回顾性研究，比较了7年内不同肌松剂引发严重过敏反应事件的例数与相应药物使用量的比值，结果显示罗库溴铵引起严重过敏反应的发生率是阿曲库铵的10倍[31]。

IgE介导的Ⅰ型变态反应的机制为: 首次暴露于抗原后，刺激机体产生特异性IgE结合于肥大细胞、嗜碱性粒细胞膜上(致敏)，当再次接触此抗原后，抗原与细胞膜上的IgE结合产生桥连反应，导致肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放炎症介质(诱发症状)。但在肌松剂诱发的IgE介导的严重过敏反应的病例中，仅有15%的患者以前曾有同类药物的暴露史[32]。 为何肌松剂诱发的严重过敏反应的临床特点与传统所认知IgE介导的Ⅰ型变态反应发生的经典模式不同、缺乏致敏过程？有研究认为致敏的途径可能为接触环境中含有铵盐基团的物质(比如化妆品、消毒剂、工业材料等)，或者使用其他含有铵盐基团的药物(比如抗精神病药、抗胆碱酯酶药、局麻药、部分抗生素等)[33]。最近Florvaag和Jobansson[34]的研究发现，挪威发生肌松剂导致严重过敏反应的发生率是瑞典的6倍，他们认为这是由于在挪威使用福尔可定导致季铵盐的sIgE浓度高，增加了肌松剂过敏的概率，而瑞典临床上未应用福尔可定。

由于均具有铵盐基团，因此不同的肌松剂药物之间具有交叉反应性。当全麻中使用的肌松剂皮肤试验为阳性时，需要对其他所有肌松剂类药物进行皮肤试验，以检查交叉反应性。研究表明， 在皮肤试验中肌松剂之间的交叉反应可高达65%[13]。由于此类药物药效学的特殊性，不能进行药物激发试验，所以皮肤试验所表现出来的交叉反应性是否具有临床意义无从证实，但从安全性角度考虑，具有交叉反应性的同类药物在今后的全麻过程中应该避免使用[35]。

抗生素

抗生素通常在麻醉诱发期和其他诱导麻醉的药物同时使用，因此由抗生素诱导的严重过敏反应可发生在麻醉早期。据报道，抗生素引起的围手术期严重过敏反应70%是由于青霉素类和头孢类抗生素导致的[5]。目前有关β内酰胺类药物，尤其是青霉素类药物，有很多研究证实了皮肤试验的灵敏度和特异度，且针对此类药物过敏的诊断也有相应的指南，但是其他类别的抗生素仍缺乏可靠的诊断方法。

青霉素本身分子量小，属半抗原，其代谢产物与体内蛋白质或多肽的结合产物形成可引发变态反应的完全抗原。青霉素进入机体后，由于β内酰胺环的化学不稳定性，首先内酰胺环被打开，形成活性中间体青霉噻唑(penicilloyl)与体内的蛋白质结合。青霉素的降解90%以上通过上述途径完成，因此青霉噻唑作为最主要的体内代谢产物，被称为主要抗原决定簇(major determinant)。商业化的青霉素过敏皮肤试验检测试剂的主要抗原决定簇是由青霉噻唑基(penicilloyl)和聚赖氨酸(polylysine)合成的，称为青霉噻唑酰多聚赖氨酸(penicilloyl-poly-lysine，PPL)。青霉素也可通过其他代谢途径被代谢为其他的抗原决定簇，因为这些代谢物质产生的量少，所以被称为次要抗原决定簇(minor determinant)，包括青霉烯酸盐(penicillenate)、 青霉烷(penamaldate)、penicillanyl、penaldate等，商业化的试剂把这些物质混合在一起，称为次要抗原决定簇混合物(minor determinant mixture，MDM)，青霉素自身也是次要抗原决定簇之一。青霉素类抗生素除了共同的母核(β内酰胺环和噻唑环)外，添加不同的侧链结构可形成不同种类的半合成青霉素，除母核结构外，侧链结构也可导致过敏反应的发生[36]。

皮肤试验对于β内酰胺类药物过敏的诊断具有重要价值。试验的试剂应包括PPL、MDM、青霉素G、阿莫西林、病史中怀疑导致过敏的药物、阳性及阴性对照。首先进行SPT，若SPT为阴性结果进一步进行IDT。不引发皮肤非特异性刺激反应的各种试剂的推荐浓度见表5。研究表明皮肤试验阴性患者8.4%～30.7%药物激发试验结果为阳性[37]，因此皮肤试验阴性，仍需要经药物激发试验来排除青霉素过敏。使用剂量逐步递增的方式给药，通常采用口服激发。剂量递增的时间间隔为20～30 min，最后一剂给药后需观察60～90 min。当出现过敏症状或总的给药剂量达到常规全天治疗剂量时，激发结束。

如果可疑药物为头孢类药物，需使用青霉素类药物抗原试剂(PPL、MDM、青霉素G、阿莫西林)以及病史中可疑的头孢药物同时进行皮肤试验，如果均为阴性结果，进一步对病史中可疑的头孢类药物进行激发试验[2]。

对于非β内酰胺类抗生素，目前缺乏有关皮肤试验灵敏度和特异度的研究，但可尝试进行SPT，若为阴性进一步进行IDT，若为阴性进一步进行药物激发试验[2]。

静脉麻醉剂

硫喷妥钠属于短效苯巴比妥类麻醉剂，在早年报道中硫喷妥钠导致严重过敏的发生率为1∶30 000[38]，但近年鲜有相关报道，可能与临床使用量减少有关[39]。硫喷妥钠与巴比妥药物，包括戊巴比妥、苯巴比妥、巴比妥之间可能存在交叉反应性。

非巴比妥类麻醉剂引起的严重过敏反应非常罕见，据报道丙泊酚引起严重过敏反应的发生率为1∶60 000[40]，法国研究结果显示，由丙泊酚导致的严重过敏反应在总的围手术期严重过敏反应中所占比例<2.5%[7]。丙泊酚乳化剂中含有大豆油或蛋黄卵磷脂，因此许多国家的药品说明书中标注对大豆、花生和鸡蛋过敏者不能使用丙泊酚[41]。但学术界对此仍有争议，截至目前仅有6例对鸡蛋、大豆或者花生过敏者使用丙泊酚后出现过敏反应的病例报道，并且这些报道中，患者未进行丙泊酚相关的过敏检测或者过敏检测为阴性，所以直接证据并不充分[42]。Asserhøj等[42]回顾了99例鸡蛋、大豆或者花生sIgE 阳性的患者使用丙泊酚进行麻醉的记录，无一例出现过敏反应。咪达唑仑、依托咪酯、氯胺酮引起的过敏反应更为罕见。镇静催眠类药物进行皮肤试验的推荐浓度见表4。

乳胶

乳胶过敏包括两种类型：由乳胶蛋白导致的、由IgE介导的Ⅰ型变态反应，可导致严重的威胁生命安全的过敏反应；乳胶制品引起的接触性皮炎是由采集、处理和制造乳胶过程中所添加的化学品导致，属于Ⅳ型变态反应，局限于接触部位，不威胁生命。

国外调查数据显示，乳胶过敏(Ⅰ型变态反应)在普通人群中的发病率为1.4%，尤其在职业接触乳胶制品的人群中(比如医务工作者)过敏的发病率高达3%[43]。围手术期中由乳胶引起严重过敏反应在法国[7]、澳大利亚[9]非常常见，但在英国[44- 45]、美国[46]罕见，可能与英美医疗系统中广泛使用非乳胶手套和制品有关。

如果怀疑乳胶过敏，可进行乳胶SPT和血清sIgE检测，还可以用手术中使用的同品牌、同类型的乳胶手套进行皮肤点刺-点刺试验(prick to prick test，使用点刺针先对乳胶手套进行点刺，再对皮肤进行点刺)。如果病史高度可疑，而皮肤试验和sIgE均为阴性结果，可进一步进行乳胶手套激发试验。首先让患者带乳胶手套半小时，若无过敏症状出现，再用乳胶手套擦拭唇部黏膜，然后再观察半小时[2]。

阿片类

阿片类药物可以在术前、术中以及术后给药，因此虽此类药物引起的严重过敏罕见，但可发生在围手术期的任何阶段。菲啶类药物(吗啡、可待因)可导致皮肤肥大细胞非特异性脱颗粒反应，但不导致心脏、肺部和胃肠道的肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化，因此引起严重威胁生命的过敏反应的情况少见，反应通常局限于皮肤，例如潮红和(或)风团，或者轻度低血压[13]。吗啡导致的IgE介导的严重过敏反应仅有少数病例报道。苯基哌啶类(芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼)不引起非特异性肥大细胞脱颗粒作用[47]。菲啶类和苯基哌啶类之间没有交叉反应性[13]，吗啡和可待因之间可能存在交叉反应性，而苯基哌啶类药物之间的交叉反应性少见。阿片类药物过敏检测可以进行皮肤试验(表4)。但由于吗啡和可待因具有非特异性肥大细胞脱颗粒作用，皮肤试验有可能出现假阳性反应，另外过敏反应多为非IgE介导，因此皮试价值有限，必要时需进行口服药物激发试验来确诊[13]。

非甾体类解热镇痛抗炎药

非甾体类解热镇痛抗炎药物(non-steroid anti-inflammation drugs, NSAIDs)引起的过敏反应为非免疫机制介导的过敏反应。人体内来源于细胞膜磷脂的花生四烯酸可由两条途径代谢，脂氧化酶(lipoxygenase,LO)途径和环氧合酶(cyclooxygenase，COX)途径。花生四烯酸经LO途径降解为白三烯LTC4、 LTD4、 LTE4，这是正常内环境下的次要降解途径。COX有COX- 1和COX- 2两种亚型，COX- 2主要在炎症状况下表达。生理条件下，花生四烯酸经COX- 1途径降解为具有保护作用的前列腺素PGE2、 PGI2和血栓素TXA，而炎症状况下，花生四烯酸经COX- 2途径分解为炎性前列腺素PGD2、 PGF2。NSAIDs可抑制COX- 1的活性，导致花生四烯酸的代谢途径从COX途径转向LO途径，具有保护作用的PGE2减少，而白三烯类物质增多[48]，从而引起鼻窦炎、鼻息肉、哮喘、荨麻疹、血管神经性水肿甚至过敏性休克。因此NSAIDs引起的反应通常不称为过敏，而被称为不耐受。因为机制为非IgE介导，皮肤试验无效，所以当围手术期发生的过敏反应怀疑与NSAIDs相关时，只有通过排除其他药物引起过敏的可能，或者必要的时候进行药物激发试验来诊断[49]。

血浆扩容剂

血浆扩容剂引起的严重过敏反应占围手术期严重过敏反应的4%[50]，多发生在开始输注后20 min，约20%为重度反应，致死性反应也有报道[51- 52]。明胶和右旋糖苷比白蛋白和羟乙基淀粉引起的反应更多见。虽然目前机制尚不明确，但据报道部分患者是由IgE介导的。明胶过敏可进行sIgE检测(瑞典赛默飞世尔公司，c74)[53]和皮肤试验[54- 55]；羟乙基淀粉尚无商业化sIgE检测试剂，可进行皮肤试验[56]；右旋糖苷的过敏反应多是由免疫复合物而非IgE介导[57]；白蛋白引起的严重过敏反应极其罕见，鸡蛋过敏不是白蛋白使用的禁忌证[58]。

局麻药

局麻药可分为酯类(普鲁卡因、丁卡因)和酰胺类(利多卡因、甲哌卡因、布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因等)。局麻药引起的过敏反应极其罕见，更常见的是药物过量中毒或误入血管引起的不良反应；很多局麻药具有血管扩张的作用，因此常与肾上腺素合并使用，以减少出血、减缓局麻药的吸收，但肾上腺素可导致心悸、心率加快、头痛、震颤及血压升高，可被误认为局麻药过敏。在酯类局麻药引起的不良反应中，过敏反应的比例<1%，通常是对代谢产物羟苯甲酯或对氨基苯甲酸过敏，酰胺类局麻药过敏反应很罕见[59]。目前无法评估SPT和IDT的有效性，但推荐首先进行SPT和IDT(表4)，若为阴性，进行剂量逐步递增的皮下注射激发试验[60- 61]。

消毒剂

氯己定(洗必泰)为外用抗菌剂及阳离子表面活性剂，对多数的革兰阳性细菌和革兰阴性细菌具有杀灭作用。可用于手的灭菌、术前皮肤消毒、含漱消炎等。氯己定导致的接触性皮炎早在1965年就有报道[62]，此类反应也较常见；而引起严重过敏反应的情况罕见，于1984年首次报道[63]。一些氯己定诱发严重过敏反应的患者曾有数年的氯己定诱发接触性皮炎病史[64]。由于氯己定导致的严重过敏反应通常发生在用药后20～40 min，因此在病因评估中容易被忽略。研究表明其导致严重过敏反应是由IgE介导的[65- 67]，推荐进行SPT和IDT，目前也有商业化的sIgE检测试剂(瑞典赛默飞世尔公司，c8)，若为阴性，可进行药物激发试验，用逐渐增加剂量的氯己定涂抹皮肤[2]。聚维酮碘也是使用广泛的表面消毒剂，但引起严重过敏反应的报道较氯己定少[68- 69]。

结论及展望

围手术期严重过敏反应虽然发生概率低，但可危及生命。明确诱发因素，对于避免将患者再次暴露于诱发因素而诱发严重过敏反应甚至危及生命、保证医疗安全具有重要意义。我国在该领域远远落后于国外：缺乏相关流行病学数据；缺乏相关的诊断试剂(包括皮试试剂盒、类胰蛋白酶以及相关的sIgE检测试剂)；缺乏相关变态反应科专业人才。因此有必要：(1)引入进口商业化的皮试试剂，建立有效的试验室检测方法；(2)引进类胰蛋白酶以及相关的sIgE检测试剂；(3)提高麻醉医师对严重过敏反应的认识；(4)大力培养变态反应科专业人才；(5)积极开展麻醉学科与变态反应学科之间的合作。

[1]The diagnosis and management of anaphylaxis. Joint Task Force on Practice Parameters, American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, American College of Allergy, Asthma and Immunology, and the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology[J]. J Allergy Clin Immunol,1998,101: 465- 528.

[2]Ewan PW, Dugue P, Mirakian R, et al. BSACI guidelines for the investigation of suspected anaphylaxis during general anaesthesia[J]. Clin Exp Allergy,2010,40: 15- 31.

[3]Johansson SG, Hourihane JO, Bousquet J, et al. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force[J]. Allergy,2001,56: 813- 824.

[4]Johansson SG, Bieber T, Dahl R, et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003[J]. J Allergy Clin Immunol,2004,113: 832- 836.

[5]Laxenaire MC. Epidemiology of anesthetic anaphylactoid reactions. Fourth multicenter survey (July 1994-December 1996)[J]. Ann Fr Anesth Reanim,1999,18: 796- 809.

[6]Mertes PM, Laxenaire MC, Alla F, et al. Anaphylactic and anaphylactoid reactions occurring during anesthesia in France in 1999-2000[J]. Anesthesiology,2003,99: 536- 545.

[7]Mertes PM, Laxenaire MC, GERAP. Anaphylactic and anaphylactoid reactions occurring during anaesthesia in France. Seventh epidemiologic survey (January 2001-December 2002) [J]. Ann Fr Anesth Reanim,2004,23: 1133- 1143.

[8]Fisher M, Baldo BA. Anaphylaxis during anaesthesia: current aspects of diagnosis and prevention[J]. Eur J Anaesthesiol,1994,11: 263- 284.

[9]Fisher MM, Baldo BA. The incidence and clinical features of anaphylactic reactions during anesthesia in Australia[J]. Ann Fr Anesth Reanim,1993,12: 97- 104.

[10] Mertes PM, Malinovsky JM, Jouffroy L, et al. Reducing the risk of anaphylaxis during anesthesia: 2011 updated guidelines for clinical practice[J]. J Investig Allergol Clin Immunol,2011,21: 442- 453.

[11] Kroigaard M, Garvey LH, Menne T, et al. Allergic reactions in anaesthesia: are suspected causes confirmed on subsequent testing?[J]. Br J Anaesth,2005,95: 468- 471.

[12] Schwartz LB, Bradford TR, Rouse C, et al. Development of a new, more sensitive immunoassay for human tryptase: use in systemic anaphylaxis[J]. J Clin Immunol,1994,14: 190- 204.

[13] Ebo DG, Fisher MM, Hagendorens MM, et al. Anaphylaxis during anaesthesia: diagnostic approach[J]. Allergy,2007,62: 471- 487.

[14] Harper NJ, Dixon T, Dugue P, et al. Suspected anaphylactic reactions associated with anaesthesia[J]. Anaesthesia,2009,64: 199- 211.

[15] Sprung J, Weingarten TN, Schwartz LB. Presence or absence of elevated acute total serum tryptase by itself is not a definitive marker for an allergic reaction[J]. Anesthesiology,2015,122: 713- 714.

[16] Laroche D, Gomis P, Gallimidi E, et al. Diagnostic value of histamine and tryptase concentrations in severe anaphylaxis with shock or cardiac arrest during anesthesia[J]. Anesthesiology,2014,121: 272- 279.

[17] Sala-Cunill A, Cardona V, Labrador-Horrillo M, et al. Usefulness and limitations of sequential serum tryptase for the diagnosis of anaphylaxis in 102 patients[J]. Int Arch Allergy Immunol,2013,160: 192- 199.

[18] Michalska-Krzanowska G. Tryptase in diagnosing adverse suspected anaphylactic reaction[J]. Adv Clin Exp Med,2012,21: 403- 408.

[19] Dworzynski K, Ardern-Jones M, Nasser S, et al. Diagnosis and management of drug allergy in adults, children and young people: summary of NICE guidance[J]. Bmj,2014,349: g4852.

[20] Fontaine C, Mayorga C, Bousquet PJ, et al. Relevance of the determination of serum-specific IgE antibodies in the diagnosis of immediate beta-lactam allergy[J]. Allergy,2007,62: 47- 52.

[21] Torres MJ, Mayorga C, Cornejo-Garcia JA, et al. IgE antibodies to penicillin in skin test negative patients[J]. Allergy,2002,57: 965.

[22] Antunez C, Fernandez T, Blanca-Lopez N, et al. IgE antibodies to betalactams: relationship between the triggering hapten and the specificity of the immune response[J]. Allergy,2006,61: 940- 946.

[23] Hjortlund J, Mortz CG, Stage TB, et al. Positive serum specific IgE has a short half-life in patients with penicillin allergy and reversal does not always indicate tolerance[J]. Clin Transl Allergy,2014,4: 34.

[24] Sullivan TJ, Wedner HJ, Shatz GS, et al. Skin testing to detect penicillin allergy[J]. J Allergy Clin Immunol,1981,68: 171- 180.

[25] Demoly P, Lebel B, Messaad D, et al. Predictive capacity of histamine release for the diagnosis of drug allergy[J]. Allergy,1999,54: 500- 506.

[26] Knol EF, Mul FP, Jansen H, et al. Monitoring human basophil activation via CD63 monoclonal antibody 435[J]. J Allergy Clin Immunol,1991,88: 328- 338.

[27] MacGlashan DW Jr. Basophil activation testing[J]. J Allergy Clin Immunol,2013,132: 777- 787.

[28] Mertes PM, Laxenaire MC, Alla F, et al. Anaphylactic and anaphylactoid reactions occurring during anesthesia in France in 1999-2000[J]. Anesthesiology,2003,99: 536- 545.

[29] Florvaag E, Johansson SG, Oman H, et al. Prevalence of IgE antibodies to morphine. Relation to the high and low incidences of NMBA anaphylaxis in Norway and Sweden, respectively[J]. Acta Anaesthesiol Scand,2005,49: 437- 444.

[30] Sadleir PH, Clarke RC, Bunning DL, et al. Anaphylaxis to neuromuscular blocking drugs: incidence and cross-reactivity in Western Australia from 2002 to 2011[J]. Br J Anaesth,2013,110: 981- 987.

[31] Reddy JI, Cooke PJ, van Schalkwyk JM, et al. Anaphylaxis is more common with rocuronium and succinylcholine than with atracurium[J]. Anesthesiology,2015,122: 39- 45.

[32] Fisher MM, Munro I. Life-threatening anaphylactoid reactions to muscle relaxants[J]. Anesth Analg,1983,62: 559- 564.

[33] Baldo BA, Fisher MM, Pham NH. On the origin and specificity of antibodies to neuromuscular blocking (muscle relaxant) drugs: an immunochemical perspective[J]. Clin Exp Allergy,2009,39: 325- 344.

[34] Florvaag E, Johansson SG. The pholcodine story[J]. Immunol Allergy Clin North Am,2009,29: 419- 427.

[35] Ewan PW, Dugue P, Mirakian R, et al. BSACI guidelines for the investigation of suspected anaphylaxis during general anaesthesia[J]. Clin Exp Allergy,2010,40: 15- 31.

[36] de Haan P, de Jonge AJ, Verbrugge T, et al. Three epitope-specific monoclonal antibodies against the hapten penicillin[J]. Int Arch Allergy Appl Immunol,1985,76: 42- 46.

[37] Mirakian R, Leech SC, Krishna MT, et al. Management of allergy to penicillins and other beta-lactams[J]. Clin Exp Allergy,2015,45: 300- 327.

[38] Clarke RS. Epidemiology of adverse reactions in anaesthesia in the United Kingdom[J]. Klinische Wochenschrift,1982,60: 1003- 1005.

[39] Clarke RS. Adverse effects of intravenously administered drugs used in anaesthetic practice[J]. Drugs,1981,22: 26- 41.

[40] Hepner DL, Castells MC. Anaphylaxis during the perioperative period[J]. Anesth Analg,2003,97: 1381- 1395.

[41] Sicherer SH, Sampson HA, Burks AW. Peanut and soy allergy: a clinical and therapeutic dilemma[J]. Allergy,2000,55: 515- 521.

[42] Asserhøj LL, Mosbech H, Kroigaard M, et al. No evidence for contraindications to the use of propofol in adults allergic to egg, soy or peanutdagger[J]. Br J Anaesth,2016,116: 77- 82.

[43] Bousquet J, Flahault A, Vandenplas O, et al. Natural rubber latex allergy among health care workers: a systematic review of the evidence[J]. J Allergy Clin Immunol,2006,118: 447- 454.

[44] Krishna MT, York M, Chin T, et al. Multi-centre retrospective analysis of anaphylaxis during general anaesthesia in the United Kingdom: aetiology and diagnostic performance of acute serum tryptase[J]. Clin Exp Immunol,2014,178: 399- 404.

[45] Chong YY, Caballero MR, Lukawska J, et al. Anaphylaxis during general anaesthesia: one-year survey from a British allergy clinic[J].Singapore Med J,2008,49: 483- 487.

[46] Gurrieri C, Weingarten TN, Martin DP, et al. Allergic reactions during anesthesia at a large United States referral center[J]. Anesth Analg,2011,113: 1202- 1212.

[47] Levy JH, Brister NW, Shearin A, et al. Wheal and flare responses to opioids in humans[J]. Anesthesiology,1989,70: 756- 760.

[48] Jenneck C, Juergens U, Buecheler M, et al. Pathogenesis, diagnosis, and treatment of aspirin intolerance[J]. Ann Allergy Asthma Immunol,2007,99: 13- 21.

[49] Nizankowska-Mogilnicka E, Bochenek G, Mastalerz L, et al. EAACI/GA2LEN guideline: aspirin provocation tests for diagnosis of aspirin hypersensitivity[J]. Allergy,2007,62: 1111- 1118.

[50] Laxenaire MC, Mertes PM. Anaphylaxis during anaesthesia. Results of a two-year survey in France[J]. Br J Anaesth,2001,87: 549- 558.

[51] O’Sullivan S, McElwain JP, Hogan TS. Kinin-mediated anaphylactoid reaction implicated in acute intra-operative pulseless electrical activity[J]. Anaesthesia,2001,56: 768- 771.

[52] Freeman MK. Fatal reaction to haemaccel[J]. Anaesthesia,1979,34: 341- 343.

[53] Laxenaire MC, Charpentier C, Feldman L. Anaphylactoid reactions to colloid plasma substitutes: incidence, risk factors, mechanisms. A French multicenter prospective study[J]. Ann Fr Anesth Reanim,1994,13: 301- 310.

[54] Kelso JM. The gelatin story[J]. J Allergy Clin Immunol,1999,103: 200- 202.

[55] Vervloet D, Senft M, Dugue P, et al. Anaphylactic reactions to modified fluid gelatins[J]. J Allergy Clin Immunol,1983,71: 535- 540.

[56] Ring J. Anaphylactoid reactions to intravenous solutions used for volume substitution[J]. Clin Rev Allergy,1991,9: 397- 414.

[57] Zinderman CE, Landow L, Wise RP. Anaphylactoid reactions to Dextran 40 and 70: reports to the United States Food and Drug Administration, 1969 to 2004[J]. J Vasc Surg,2006,43: 1004- 1009.

[58] Smith SJ, Geha D, Alston TA. Egg allergy and blood products: you say albumen, I say albumin[J]. Anesthesiology,2003,98: 1304- 1305.

[59] Baluga JC, Casamayou R, Carozzi E, et al. Allergy to local anaesthetics in dentistry. Myth or reality?[J]. Allergologia et immunopathologia,2002,30: 14- 19.

[60] Berkun Y, Ben-Zvi A, Levy Y, et al. Evaluation of adverse reactions to local anesthetics: experience with 236 patients[J]. Ann Allergy Asthma Immunol,2003,91: 342- 345.

[61] Wasserfallen JB, Frei PC. Long-term evaluation of usefulness of skin and incremental challenge tests in patients with history of adverse reaction to local anesthetics[J]. Allergy,1995,50: 162- 165.

[62] Restell M. Reaction To Chlorhexidine And Cetrimide[J]. Lancet,1965,1: 918.

[63] Nishioka K, Doi T, Katayama I. Histamine release in contact urticaria[J]. Contact dermatitis,1984,11: 191.

[64] Ebo DG, Stevens WJ, Bridts CH, et al. Contact allergic dermatitis and life-threatening anaphylaxis to chlorhexidine[J]. J Allergy Clin Immunol,1998,101: 128- 129.

[65] Moka E, Argyra E, Siafaka I, et al. Chlorhexidine: Hypersensitivity and anaphylactic reactions in the perioperative setting[J]. J Anaesthesiol Clin Pharmacol,2015,31: 145- 148.

[66] Ebo DG, Bridts CH, Stevens WJ. IgE-mediated anaphylaxis from chlorhexidine: diagnostic possibilities[J]. Contact dermatitis,2006,55: 301- 302.

[67] Nagendran V, Wicking J, Ekbote A, et al. IgE-mediated chlorhexidine allergy: a new occupational hazard?[J]. Occup Med (Lond),2009,59: 270- 272.

[68] Pedrosa C, Costa H, Oliveira G, et al. Anaphylaxis to povidone in a child[J]. Pediatr Allergy Immunol,2005,16: 361- 362.

[69] Ronnau AC, Wulferink M, Gleichmann E, et al. Anaphylaxis to polyvinylpyrrolidone in an analgesic preparation[J]. Br J Dermatol,2000,143: 1055- 1058.