2016年欧洲抗风湿病联盟关于痛风治疗的建议：基于循证医学的证据

王　昱，张卓莉

(北京大学第一医院风湿免疫科， 北京 100034)

自2006年欧洲抗风湿病联盟首次提出痛风的治疗指南之后，新型治疗痛风的药物以及治疗相关证据不断出现。2016年欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism，EULAR)小组根据系统文献综述以及投票提出了新的痛风治疗共识和建议，该建议于2016年7月在AnnRheumDis正式刊出[1]。本文将其中的主要内容摘录总结，希望能够指导痛风的治疗。

EULAR关于痛风治疗的首要原则和最终总结

首要原则：(1)应告知每位痛风患者疾病的病理生理机制，确实存在有效的治疗方式、相关的并发症以及治疗急性发作的原则，通过终身将血清尿酸水平控制在目标水平之下，消除尿酸盐晶体。(2)应告知每位痛风患者改善生活方式的建议：合理减重，避免摄入酒精(尤其是啤酒以及烈酒)、含糖饮料、暴饮暴食以及过多摄入肉类以及海鲜，鼓励摄入低脂奶制品，建议规律运动。(3)每位痛风患者应系统地筛查相关并发症以及心血管危险因素，包括肾功能受损、冠心病、心功能衰竭、卒中、周围动脉疾病、肥胖、高脂血症、高血压、糖尿病以及吸烟，上述情况需要在治疗痛风石作为整体情况考虑。

最终11条建议总结：(1)痛风急性发作应尽早治疗。充分告知患者一旦出现警示症状即应自己处理。根据禁忌证、患者的用药经验、痛风发作后开始用药时间以及受累关节的大小和数量选择相关药物。(2)治疗急性痛风发作的一线药物是秋水仙碱，在症状出现12 h内服用，负荷剂量1 mg，1 h之后服用0.5 mg，和(或)非甾体类消炎药(non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)(如果需要可以加用质子泵抑制剂)，口服糖皮质激素(剂量等效于每日30～35 mg泼尼松龙，使用3～5 d)或抽取关节液并注射糖皮质激素。严重肾功能不全的患者应避免使用秋水仙碱和NSAIDs。接受P-糖蛋白和(或)细胞色素P450 3A4酶(cytochrome P450 3A4 enzyme，CYP3A4)抑制剂(例如环孢素或克拉霉素)治疗的患者不建议使用秋水仙碱。(3)经常发作以及无法使用秋水仙碱、NASIDs和糖皮质激素(口服或注射)的痛风患者，可以使用白细胞介素- 1(interleukin，IL- 1)阻断剂治疗痛风发作。现症感染是IL- 1阻断剂的禁忌证。应在使用IL- 1阻断剂治疗痛风发作后，再开始降尿酸治疗，以达到尿酸的靶目标值。(4)应与患者充分解释和讨论痛风预防发作。建议在起始降尿酸治疗后的6个月进行预防。推荐的预防方案是秋水仙碱0.5～1 mg/d，对于肾功能不全的患者应该减量。对于肾功能不全或使用他汀治疗的患者，医师应该了解预防使用秋水仙碱的潜在神经毒性和(或)肌肉毒性。应避免同时使用秋水仙碱和P-糖蛋白和(或)CYP3A4抑制剂。如果对秋水仙碱不耐受或存在禁忌证，可使用小剂量NSAIDs预防。(5)需要与每位首次确诊痛风的患者讨论并开始降尿酸治疗。对于反复发作、痛风石、尿酸性关节病和(或)肾结石的痛风患者均应该降尿酸治疗。建议年轻(<40岁)或血尿酸水平>480 μmol/L，和(或)伴有其他疾病(肾功能受损、高血压、缺血性心脏病、心功能衰竭)的痛风患者首次确诊时应起始降尿酸治疗。应告知痛风患者全部疾病相关信息，并令其参与疾病的治疗过程。(6)接受降尿酸治疗的患者，应监测血清尿酸值，并应持续低于360 μmol/L。对于严重(痛风石、慢性关节病、经常发作)的痛风患者，血清尿酸水平应低于300 μmol/L，促使尿酸结晶更快溶解，直到尿酸结晶全部溶解，痛风消失为止。长期治疗的过程中，不建议血清尿酸低于180 μmol/L。(7)所有降尿酸药物应从小剂量起始，之后逐渐加量，直至达到血清尿酸目标水平。应该终身维持血清尿酸水平低于360 μmol/L。(8)肾功能正常的痛风患者，一线降尿酸药物推荐为别嘌呤醇，从小剂量起始100 mg/d，每2～4周加量100 mg，以达到目标水平。如果通过使用别嘌呤醇无法达到血清尿酸目标值，应该更换为非布司他或促进尿酸排泄药物，或者联合使用。如果别嘌呤醇无法耐受，也可使用非布司他或促尿酸排泄药物。(9)肾功能受损的患者，别嘌呤醇的最大剂量应根据肌酐清除率进行调整。如果血清尿酸未能达标，应改用非布司他或苯溴马隆联合或不联合别嘌呤醇，对于肾小球滤过率<30 ml/min的患者禁用。(10)证实有晶体、严重慢性痛风石衰弱以及生活质量较差的患者，降尿酸药物已经使用到最大剂量(包括联合用药)，血尿酸仍无法达标的患者，可以考虑使用重组尿酸酶。(11)使用袢利尿剂或噻嗪类利尿剂的痛风患者，如果可能的话建议更换利尿剂；例如并发高血压患者可考虑氯沙坦或钙离子通道阻断剂；并发高脂血症患者，可考虑他汀或非诺贝特(图1、2)。

对于今后研究的建议

研究小剂量NSAIDs或泼尼松预防降尿酸治疗导致痛风发作的能力；阿纳白滞素对比传统抗炎药物治疗痛风发作的头对头研究；早期小剂量秋水仙碱对比早期NSAIDs或口服糖皮质激素或新型药物治疗痛风发作超过1周的对照试验；治疗急性痛风发作的最佳联合治疗；起始降尿酸治疗后，预防痛风急性发作的最佳疗程；起始降尿酸治疗导致痛风发作的危险因素；极低尿酸水平对于中枢神经系统的长期影响；黄嘌呤氧化酶和(或)降尿酸治疗对于心血管疾病的保护作用；降尿酸治疗对于肾功能的影响；存在痛风石的患者最佳治疗策略；直接比较促排泄药物和别嘌呤醇或非布司他的作用(有效性、不良反应、成本效用)；非亚洲人群起始别嘌呤醇治疗前检测HLA-B*58∶01的成本效用；降尿酸治疗过程中通过影像学观察晶体溶解的变化；更多的研究应在基层医院进行。

图12016年欧洲抗风湿病联盟关于治疗痛风患者发作的建议

Fig12016 EULAR recommendations for the management of flares in patients with gout

NSAIDs:非甾体类消炎药； CYP3A4:细胞色素P450 3A4酶； IL- 1:白细胞介素- 1

图22016年欧洲抗风湿病联盟关于痛风患者治疗高尿酸血症的建议

Fig22016 EULAR recommendations for the management of hyperuricemia in patients with gout

XOI:黄嘌呤氧化醇抑制剂

治疗建议

与既往2012年美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)提出的痛风治疗建议[2]和2016年中国痛风诊疗指南相比较[3- 4]，2016年新版本的建议中提出了更加细化的治疗建议。

痛风急性期的治疗：2016年EULAR建议中提出，患者应该基于自己的身体过敏等禁忌症状、以往的治疗经验、发作时间、发作的关节和数量来选择该吃哪些药，充分显示需要考虑痛风患者自己在治疗方面的决策。2016年EULAR建议提出，痛风急性发作应该尽快尽早治疗。强调急性痛风发作的一线药物是秋水仙碱。此外应在急性期早期使用，在症状出现12 h内服用，早于既往的指南和建议(2012年ACR指南中提出应在症状出现后36 h内使用；2016年中国痛风诊疗指南中推荐24 h内有针对性地使用NSAIDs、秋水仙碱和糖皮质激素)。中国指南中对于痛风急性发作期，推荐首先使用NSAIDs缓解症状(ⅠB级证据)，对于NSAIDs有禁忌的患者，建议单独使用低剂量秋水仙碱(ⅡB级证据)，建议在48 h内用药效果更好。而且2016年EULAR对秋水仙碱的使用方法做了详细指导：负荷剂量1 mg，1 h之后服用0.5 mg，和(或)NSAIDs(如果需要可以加用质子泵抑制剂)，口服糖皮质激素(剂量等效于每日30～35 mg泼尼松龙，使用3～5 d)或抽取关节液并注射糖皮质激素。强调对于严重肾功能不全的患者应避免使用秋水仙碱和NSAIDs。接受P-糖蛋白和(或)CYP3A4抑制剂(例如环孢素或克拉霉素)治疗的患者不建议使用秋水仙碱。2016年EULAR建议提出，对于经常发作以及无法使用秋水仙碱、NSAIDs以及糖皮质激素(口服或注射)的痛风患者，可以使用IL- 1阻断剂治疗痛风发作。应在使用IL- 1阻断剂治疗痛风发作后，再开始降尿酸治疗，以达到尿酸的靶目标值。

降尿酸治疗的指征：2012年ACR指南建议，对于有痛风石、痛风1年发作2次以上以及有尿酸性肾结石或肾损害慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)2期以上的痛风患者，需要进行降尿酸治疗；2016年中国指南中建议对急性痛风关节炎频繁发作(>2次/年)，有慢性痛风关节炎或痛风石的患者，推荐进行降尿酸治疗(ⅠB级证据)。而2016年EULAR指南提出，患者一旦痛风发作并确诊，就应该考虑是否有必要进行降酸治疗。此外，对于近期痛风急性发作过、痛风石或肾结石，都建议考虑降酸治疗。2016年EULAR建议中首次提出对于第一次痛风发作低于40岁、尿酸水平较高(>0.08 g/L；480 mmol/L)、痛风并发症(肾功能不全、高血压、缺血性心脏病、心力衰竭)，都应该考虑降尿酸治疗。增加了需要治疗的痛风患者数量。

降尿酸治疗的靶目标：降尿酸的目标应该是血尿酸水平低于 0.06 g/L(360 μmol/L)；对于痛风石或者经常痛风发作的患者，降酸目标应该是低于0.05 g/L(300 μmol/L)，这样能够促进晶体更快溶解。注意，血尿酸水平不应该长期低于0.03 g/L(180 μmol/L)。此观点在既往指南和建议中并未涉及。

降尿酸治疗必须从低剂量开始，然后再逐渐增加剂量，降尿酸治疗的目标应该是终生血尿酸浓度维持在低于 0.06 g/L(360 μmol/L)水平，逐步增加剂量。血尿酸降低到血尿酸饱和浓度以下会带来如下好处：减少发作次数，使痛风石消失，还可能给心血管和肾脏疾病带来好处。血尿酸达标目标值在2012年ACR标准设为360 μmol/L，2016年EULAR设定为300或360 μmol/L，而且强调尿酸浓度需要终生维持低于靶目标。

2016年EULAR建议提出了降尿酸治疗的具体步骤：肾功能正常的痛风患者，一线降尿酸药物推荐为别嘌呤醇，从小剂量起始100 mg/d，每2～4周加量100 mg，以达到目标水平。如果通过使用别嘌呤醇无法达到血清尿酸目标值，应该更换为非布司他或促进尿酸排泄药物，或者联合使用。如果别嘌呤醇无法耐受，也可使用非布司他或促尿酸排泄药物。

肾功能受损的患者，别嘌呤醇的最大剂量应根据肌酐清除率进行调整。如果血清尿酸未能达标，应改用非布司他或苯溴马隆联合或不联合别嘌呤醇，对于肾小球滤过率<30 ml/min的患者禁用。

2016年EULAR提出了重组尿酸酶(Krystexxa/pegloticase)的适用人群为证实有晶体、严重慢性痛风石衰弱以及生活质量较差的痛风患者，降尿酸药物已经使用到最大剂量(包括联合用药)，血尿酸仍无法达标的患者，可以考虑使用重组尿酸酶。而2012 ACR指南中建议适用于严重痛风、对传统降尿酸药物以及剂量无法耐受的难治性痛风(ⅠA级证据)。

2016年EULAR建议提出使用袢利尿剂或噻嗪类利尿剂的痛风患者，如果可能建议更换利尿剂；例如并发高血压患者可考虑氯沙坦或钙离子通道阻断剂；并发高脂血症患者可考虑他汀或非诺贝特。既往指南中并未提及他汀类降脂药物的应用。

[1]Richette P, Doherty M, Pascual E, et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout[J]. Ann Rheum Dis, 2017, 76:29- 42.

[2]中华医学会风湿病学分会. 2016中国痛风诊疗指南[J]. 中华内科杂志, 2016,55:892- 899.

[3]Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD, et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia[J]. Arthritis Care Res(Hoboken), 2012, 64: 1431- 1446.

[4]Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD, et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 2: therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis[J]. Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64:1447- 1461.