丁苯酞软胶囊改善老年缺血性脑卒中中远期预后的疗效

卓文燕 朱培培 周 强 郭亚东 李朝晖 (暨南大学附属珠海医院神经内科，广东 珠海 519000)

丁苯酞软胶囊改善老年缺血性脑卒中中远期预后的疗效

卓文燕 朱培培 周 强 郭亚东 李朝晖 (暨南大学附属珠海医院神经内科，广东 珠海 519000)

目的评价丁苯酞软胶囊对老年缺血性脑卒中中远期预后的安全性及有效性。方法采用前瞻性研究方法，连续收集急性缺血性脑卒中老年患者68例，治疗组35例，对照组33例，在标准化缺血性脑卒中二级预防方案治疗基础上，治疗组加用丁苯酞软胶囊，0.2 g口服，每日3次，共6个月。经颅多普勒(TCD)检测脑侧支循环改善情况，美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评价神经功能缺损，Barthel指数(BI)评价生活能力改变。观察治疗6个月后脑卒中复发率、病死率、不良反应(恶心、肝肾功能损害、出血等)发生率、脑侧支循环改善情况、神经功能缺损及生活能力改变情况。结果两组年龄、性别、既往史、吸烟饮酒史无显著差异。两组治疗前NIHSS评分(P=0.30)、BI评分(P=0.76)及责任血管血流速度(P=0.63) 比较均无显著差异。治疗组患者6个月脑卒中复发率较对照组明显降低(0% vs 18.2%，P=0.03)，侧支循环改善优于对照组(37.1 % vs 12.1%，P=0.02)；两组治疗后的NIHSS评分均较治疗前明显减少(P<0.05)，BI得分明显增加(P<0.05)；与对照组相比，治疗组6个月NIHSS评分减少，BI得分增加更明显(均P<0.05)。治疗组1例出现轻度恶心，但未影响治疗；两组均未见死亡及过敏反应和肝肾功能损害、出血等严重不良反应。结论丁苯酞软胶囊改善老年缺血性脑卒中中远期预后安全有效。

丁苯酞；缺血性脑卒中；预后；侧支循环

缺血性脑卒中影响患者生活质量，也给其家庭和社会带来沉重的经济负担〔1〕。寻找安全有效的预防脑卒中发生及复发的治疗方法具有重要意义。丁苯酞能重构脑微循环，增加缺血区灌注，改善神经功能和提高生活能力，安全性好，推荐可作为急性缺血性脑卒中的早期用药〔2〕，但是否可以减少老年患者缺血性脑卒中复发、改善中远期预后尚不明确。本研究观察丁苯酞软胶囊治疗缺血性脑卒中的中远期效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2012年7月至2013年7月在珠海市人民医院神经内科住院的首次急性缺血性脑卒中老年患者70例，治疗组与对照组各35例，本研究经过珠海市人民医院伦理委员会审核通过，患者或家属均签署知情同意书。研究结束时参与本研究的患者68例，其中治疗组35例，对照组33例，对照组有2例脱落，两组年龄、性别、既往史、吸烟饮酒史无显著差异(P>0.05)，治疗前NIHSS评分、Barthel指数(BI)及基线责任脑血管血流速度(Vm)、美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分比较均无显著差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组基线资料比较〔n(%)〕

1.2纳入及排除标准 纳入：①年龄60～80岁，首次发病在72 h内；②符合世界卫生组织(WHO)对缺血性脑卒中的定义并经头颅计算机断层扫描或磁共振成像证实〔3〕；③入院时NIHSS评分4～25分；④依从性高。排除：①既往有缺血性脑卒中史；②动脉粥样硬化以外原因引起的缺血性脑卒中，例如心房颤动、肝肾功能不全、外周血管疾病、恶性肿瘤、感染性疾病、免疫性疾病及血液系统等疾病等；③对芹菜过敏；④有脑出血病史；⑤有痴呆或失语、精神心理疾病、意识障碍、严重肝肾功能障碍或合并其他严重器官疾病。

1.3研究方法 比较两组年龄、性别、既往史〔包括高血压〔4〕、糖尿病〔5〕、高脂血症〔6〕、冠心病〔7〕、短暂性脑缺血发作(TIA)〔8〕等〕、吸烟〔9〕、饮酒史〔10〕、基线侧支循环等基线资料。符合上述入选标准且同意使用丁苯酞软胶囊者纳入治疗组，不愿意使用而仅同意进入临床观察者纳入对照组。两组统一根据2014年美国心脏协会/美国脑卒中协会(AHA/ASA)脑卒中二级预防指南〔11〕采用标准化缺血性脑卒中二级预防方案，如抗血小板、他汀治疗及血压、血糖调控及康复等。治疗组在此治疗基础上同时给予丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司，规格为每粒0.1 g)每次0.2 g口服，每日3次，连用6个月，而对照组仅用标准治疗。

1.4观察指标

1.4.1主要终点指标 ①治疗期间的缺血性脑卒中复发率、病死率和不良反应(恶心、肝肾功能损害、出血等)发生率。患者住院期间原有病情稳定或改善24 h后，再次出现脑卒中相关的神经系统症状(偏侧肢体乏力、言语不清、饮水呛咳等)，或原有神经缺损症状有所加重，NIHSS≥2分，并经影像学检查发现新发病灶或有急性期脑卒中的影像学改变视为缺血性脑卒中复发〔12，13〕。②治疗前与治疗6个月后评估脑侧支循环代偿改善情况。侧支循环代偿用经颅多普勒(TCD)检测，仪器采用SciMed有限公司生产的TC 8080型号TCD检测仪，参照既往文献制定侧支代偿开放标准、具体操作流程、正常参考值、异常标准及研究方法〔14，15〕。TCD检测由两位熟练的技师操作，以检测的血流速度作为评定的主要参数，于颞窗或眼窗探测大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉，于眼窗探测眼动脉及颈内动脉虹吸段。由于目前TCD评定侧支循环的标准尚未确定，本研究参照文献并根据临床症状、影像学表现，使用TCD定位梗死病灶及相应供血动脉、脑血管解剖确定可能出现侧支代偿的动脉，试探性将任一条血管的Vm增加≥10 cm/s视为侧支循环改善指标〔16〕。

1.4.2次要终点指标 治疗6个月时，用NIHSS评定神经功能缺损程度，BI评定患者生活活动能力。

1.5病例脱落和试验中止 受试者无论何时何因退出、没有完成方案所规定观察周期的，或者治疗依从性差、累计服用试验胶囊量小于应服药总量的80%者均归入脱落病例。而有下列情况则终止试验：①治疗期间出现主要终点事件(脑梗死、TIA)时；②服药期间行颅内外动脉血管成形术(球囊扩张术、支架置入术)者；③出现与治疗方案有关的严重不良事件/反应。

1.6统计学方法 采用SPSS13.0统计软件进行t检验，秩和检验，χ2检验。

2 结 果

2.1脑卒中复发率、病死率及不良反应 对照组脑卒中复发者6例(18.2%)，治疗组无复发，两组差异显著(χ2=4.90，P=0.03)。研究期间两组均无死亡，无脱落及中止者，均有较好且一致的依从性。治疗组1例出现轻度恶心，但未影响治疗，两组均未见过敏反应、肝肾功能损害及出血等严重不良反应。

2.2丁苯酞对侧支循环代偿的影响 治疗6个月后，治疗组侧支循环改善者13例(37.1%)，较对照组明显增多〔4例(12.1%)，χ2=5.67，P=0.02〕。

2.3神经功能缺损及生活能力 治疗6个月后两组NIHSS评分较治疗前均明显下降(治疗组Z=2.78，P=0.03；对照组Z=2.19，P=0.04)，BI与本组治疗前比较均明显增加(治疗组Z=3.34，P=0.00；对照组Z=2.82，P=0.02)；与对照组治疗后比较，治疗组NIHSS评分明显下降(Z=3.01，P=0.01)，BI明显增加(Z=3.59，P=0.00)。见表2。

表2 两组治疗前后NIHSS评分及BI比较〔M(Q)〕

与本组治疗前比较：1)P<0.05；与对照组治疗后比较：2)P<0.05

3 讨 论

研究表明，我国脑卒中发生率正以每年8.7%的速率上升〔17〕。缺血性脑卒中药物治疗的主要目的是去除危险因素(如降脂、降糖、控制血压、戒烟等)在一定程度上预防缺血性脑卒中不良事件的发生〔18〕。然而缺血性脑卒中病理生理的改变是一系列复杂过程，仅任何单一环节的治疗将难以完全有效地阻止神经元损伤，联合作用机制不同的药物协同保护神经、改善微循环是缺血性脑卒中治疗及二级预防的方向。

丁苯酞主要通过抑制炎症因子表达及自由基生成、增加抗氧化酶活性、减少线粒体释放细胞色素c诱导凋亡因子(caspase-3和caspase-9)的表达等发挥作用〔19〕。在缺血缺糖条件下，丁苯酞可抑制内皮细胞线粒体断裂，增加细胞内活性氧簇清除，减少线粒体内活性氧簇生成，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，减轻线粒体损伤，从而维持线粒体结构的完整性和减轻线粒体功能的丧失〔20〕，改善全脑缺血后脑的能量代谢，减轻神经功能损伤程度，增加脑缺血区血流量，改善脑缺血区微循环。丁苯酞还可以改善患者神经功能，诱导脑源性神经营养因子(BDNF)、血管内皮生长因子(VEGF)、重组人碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)等表达进而促进神经功能缺损程度的恢复，发挥神经系统保护作用〔21〕。

动物实验表明，丁苯酞可增加侧支循环改善缺血半暗带区的血供〔22，23〕。且丁苯酞还被证实可促进易脑卒中型肾血管性高血压大鼠(RHRSP)血管新生的作用，在缺血性脑卒中后通过血管新生，建立侧支循环，改善脑血流灌注，促进脑功能恢复，预防卒中复发〔24〕。

崔丽英等〔2〕通过多中心、随机、双盲和安慰剂对照研究证实了丁苯酞对中度急性缺血性脑卒中的治疗安全、有效，推荐可作为急性缺血性脑卒中的早期用药，并进一步证实在第15天治疗结束时改善患者预后疗效显著〔25〕。本研究显示丁苯酞改善急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损作用疗效确切。

侧支循环是评估缺血性脑卒中临床结局的重要预测指标，是影响治疗决策的重要因素之一〔26〕。尹春丽等〔27〕通过CT灌注成像(CTPI)检查观察丁苯酞治疗12 h前后缺血低灌注区及缺血中心区面积的变化时发现，丁苯酞软胶囊能明显改善急性缺血性脑卒中患者的脑缺血低灌注，延长半暗带组织的存活时间，挽救缺血半暗带组织，并避免缺血梗死区扩大。可见，丁苯酞可主动改善缺血性脑卒中患者的侧支循环。TCD无创、经济、简便、重复性好且易被患者接受，可用于初步评估与诊断脑血流监测手段，反映颅内大动脉血流动力学情况，功能评价侧支循环的好坏〔28〕。Silvestrini等〔29〕利用TCD观察颈内动脉夹层患者临床早期演化的Willis环前后循环及眼动脉血管血流动力学改变时表明，侧支循环良好的患者预后较好。本研究证实借助脑循环自身有很强的代偿能力，在降低或减少危险因素的影响基础上加用丁苯酞，主动地诱导和增加缺血性脑卒中患者侧支循环，可明显改善脑血管反应性，增强脑对缺血的代偿能力，进而改善脑血流灌注，从而减少脑缺血事件的发生，对缺血性脑卒中的二级预防有所裨益。

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R743

A

1005-9202(2017)24-6083-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.24.033

珠海市科技计划项目(2014D0401990022)

卓文燕(1969-)，女，硕士，主任医师，硕士生导师，主要从事脑血管病研究。

〔2016-07-17修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)