阿替普酶溶栓治疗心源性脑梗死后血清BNP、HGF和S-100β蛋白的变化

皇甫留杰 郑 明 张武昌 涂明义 刘 迪 冯 琼 谭龙君

(武汉市武昌医院神经内科，湖北 武汉 430063)

阿替普酶溶栓治疗心源性脑梗死后血清BNP、HGF和S-100β蛋白的变化

皇甫留杰 郑 明 张武昌 涂明义 刘 迪 冯 琼 谭龙君

(武汉市武昌医院神经内科，湖北 武汉 430063)

目的探讨阿替普酶(rt-PA)溶栓治疗心源性脑梗死后血清脑钠肽(BNP)、肝细胞生长因子(HGF)和S-100β蛋白的表达水平及临床意义。方法心源性脑梗死患者120例，按照美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分分为轻型、中型和重型脑梗死；按照脑梗死体积分为小、中和大梗死灶组。比较不同程度脑梗死患者和不同梗死体积患者血清BNP、HGF和S-100β蛋白水平的差异。随机将患者分为rt-PA静脉溶栓治疗组(60例)和非溶栓治疗对照组(60例)，治疗前及治疗1、3、7 d时统计两组NIHSS评分、治疗效果，检测不同治疗时间点血清BNP、HGF和S-100β蛋白水平的变化。结果随着脑梗死程度加重和脑梗死体积的增加，血清BNP、HGF和S-100β蛋白水平均逐渐升高(P<0.05)。治疗后1、3、7 d，治疗组NIHSS评分均显著低于对照组(P<0.05)；治疗组总有效率显著高于对照组(P<0.05)；随着治疗时间的延长，治疗组血清BNP、HGF和S-100β蛋白水平均显著低于治疗前(P<0.05)；且对照组只在第7天检测时显著低于治疗前(P<0.05)；同一检测时间点，治疗组均显著低于对照组(P<0.05)。结论阿替普酶溶栓治疗心源性脑梗死具有较好的治疗效果，血清BNP、HGF和S-100β蛋白水平与心源性脑梗死病情严重程度和梗死体积呈正相关关系，对于心源性脑梗死的临床诊断、病情监测和疗效评价具有重要的意义。

心源性脑梗死；阿替普酶；脑钠肽；肝细胞生长因子；S-100β蛋白

溶栓、抗凝是目前临床上治疗脑梗死的主要方法。阿替普酶(rt-PA)也称作重组组织型纤溶酶原激活剂，研究证实其作为溶栓药物用于治疗脑梗死取得了较好疗效〔1〕。B型钠尿肽(BNP)由心肌细胞合成，与心血管系统多种生理病理过程密切相关，BNP在脑梗死患者血清中表达水平升高〔2〕。肝细胞生长因子(HGF)对神经系统的生长发育具有重要作用，急性脑梗死中表达上调〔3〕。S-100β蛋白在中枢神经系统中具有重要作用，脑损伤导致血脑屏障破坏后会增加释放到血液中的S-100β〔4〕。本研究旨在探讨rt-PA治疗心源性脑梗死患者血清中BNP、HGF和S-100β蛋白水平变化。

1 材料与方法

1.1一般资料 选取武汉市武昌医院于2013年2月至2016年5月心源性脑梗死患者120例，全部经头部CT检查和磁共振成像(MRI)影像学确诊，发病时间<3 h。将患者随机分为两组，对照组60例，男31例，女29例，年龄52～72岁，平均(62.2±10)岁；治疗组60例，男32例，女28例，年龄52～74岁，平均(63±11.1)岁。两组性别构成、年龄等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：患者均符合第4届全国脑血管病学术会议制订的急性脑梗死诊断要点〔5〕：(1)脑梗死首次发作且症状明显；(2)心源性栓塞来源明确并经临床检查证实；(3)患有长期或阵发性心房颤动病史；(4)生活能自理，无严重的意识障碍；(5)排除患有脑缺血、内脏功能不全疾病及其他神经系统疾病者。所有患者入院时根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分标准进行神经功能缺损评定：轻度48例(NIHSS≤4分)，中度41例(4分9 cm3)。

1.2方法 对照组口服阿司匹林治疗，首日300 mg/d之后100 mg/d，根据病情给予血小板抑制剂、自由基清除剂和保护脑细胞等的药物。 在对照组给药的基础上，治疗组给予rt-PA静脉溶栓治疗，剂量为0.9 mg/kg(最大剂量为90 mg)，rt-PA总量的10%先在2 min内快速静脉推注，其余部分进行静脉滴注，总时间控制在60 min以内。

1.3疗效评价标准 临床症状基本消失，自主意识清晰，生活能够自理，语言功能恢复为治愈；肌力增加2级，意识能够保持清醒，部分生活活动可自理，语言基本恢复为显效；临床症状部分改善，肌力增加1级，意识相对比较清晰，生活无法自理为有效；治疗前后病情没有得到改善或发生恶化为无效。总有效率=治愈率+显效率+有效率。

1.4神经功能缺损程度 根据NIHSS评分标准评估，观察两组在治疗前和治疗后1、3、7 d两组的神经功能缺损程度，比较两组治疗前后不同时间点的NIHSS评分。

1.5血清BNP、HGF和S-100β蛋白浓度检测方法 所有患者分别在治疗前及治疗后1、3、7 d，静脉采血5 ml，室温静止2 h凝固后，4 000 r/min离心10 min分离血清，放入2 ml的EP管中，-20℃保存备用。采用酶联免疫吸附(ELISA)双抗夹心法测定血清中BNP、HGF和S-100β蛋白的含量。具体操作步骤均根据试剂盒说明书进行。

1.6统计学分析 应用SPSS20.0软件进行单因素方差分析。

2 结 果

2.1不同程度脑梗死患者血清中BNP、HGF和S-100β蛋白含量比较 重度脑梗死组血清BNP、HGF和S-100β蛋白含量显著高于中度脑梗死和轻度脑梗死组(P<0.05)；中度脑梗死显著高于轻度脑梗死组(P<0.05)。见表1。

2.2不同梗死体积患者血清中BNP、HGF和S-100β蛋白含量比较 大梗死灶组血清BNP、HGF和S-100β蛋白水平高于中梗死灶组和小梗死灶组(P<0.05)；中梗死灶组高于小梗死灶组(P<0.05)。见表2。

表1 不同程度脑梗死患者血清BNP、HGF和S-100β蛋白水平比较

与轻度脑梗死组比较：1)P<0.05；与中度脑梗死组比较：2)P<0.05

表2 不同梗死体积患者血清BNP、HGF和S-100β蛋白水平比较

与小梗死灶组比较：1)P<0.05；与中梗死灶组比较：2)P<0.05

2.3两组治疗前后NIHSS评分比较 随着治疗时间的延长两组NIHSS评分均逐渐降低，同一检测时间点治疗组均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后NIHSS评分比较分)

与对照组比较：1)P<0.05

2.4两组疗效比较 治疗组总有效率(93.4%)，治愈28例，显效22例，有效6例，无效4例，显著高于对照组(56.7%，治愈6例，显效9例，有效19例，无效26例；P<0.05)。

2.5两组治疗前后血清BNP、HGF和S-100蛋白水平比较 随着治疗时间的延长，两组血清BNP、HGF和S-100β蛋白水平均呈现逐渐下降的趋势，治疗组治疗后与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05)。对照组只有在第7天与治疗前差异有统计学意义(P<0.05)；同一检测时间点，治疗组均显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后血清BNP、HGF和S-100β蛋白水平比较

与治疗前比较：1)P<0.05；与治疗组比较：2)P<0.05

3 讨 论

BNP在心血管系统中具有促进水、钠排泄、扩张血管及抑制交感神经活动等作用，其主要存在于心脏中，在延髓、下丘脑等组织中也有表达〔6〕。BNP是心血管疾病诊断中常用的生物标志物，心房纤颤、心肌梗死、扩张型心肌病、心瓣膜病和心内膜炎等心脏疾病是引起心源性脑梗死的常见原因，研究表明BNP在这些心脏疾病发作期中表达升高〔7〕。此外，有研究表明，BNP与脑血管疾病的发生也具有相关性，有研究发现BNP在急性脑梗死患者血清中的表达显著升高〔8〕，在不同亚型急性脑梗死中的表达水平也有差异〔9〕。HGF由间质细胞分泌，具有多种生物功能，能够促进细胞的增殖、迁移，抑制细胞凋亡，影响细胞形态发生等〔10，11〕，此外HGF还具有刺激内皮细胞生长促进血管新生的功能〔12〕。研究发现HGF能够通过促进血管新生、神经保护、抑制凋亡等进程对脑梗死引起的脑损伤起到保护作用〔13〕。S-100β蛋白属于S-100蛋白家族，主要存在于中枢神经系统的胶质细胞中。正常人血清S-100β蛋白含量极低，通常小于0.2 μg/L，S-100β蛋白适量表达可发挥营养保护脑组织的功能，但是其过度表达则会加剧神经系统损伤。脑血管疾病发生时，血脑屏障会受到损伤，神经胶质细胞完整性被破坏，导致血清中S-100β蛋白水平升高。有研究发现，急性脑梗死和脑出血患者血清S-100β蛋白水平显著升高，同时S-100β蛋白表达水平与脑梗死体积和脑水肿体积相关〔14，15〕。

rt-PA作为溶栓药物，临床上通过静脉溶栓治疗脑梗死取得了较好的疗效，已有相关的研究报道〔16〕。本研究结果说明rt-PA疗效显著优于对照组且能够明显改善心源性脑梗死患者的神经功能缺损程度。血清BNP、HGF和S-100β蛋白水平与心源性脑梗死病情严重程度和脑梗死体积呈正相关；rt-PA治疗能够明显改善心源性脑梗死患者的神经功能缺损程度，降低血清BNP、HGF和S-100β蛋白水平。

1郭 岩，张翠宏，王海洋，等.伴心房颤动的急性脑梗死不同时间窗行重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗的疗效观察〔J〕.中华医学杂志，2016；96(26)：2054-8.

2潘 洁，刘艳梅.舒适护理干预对慢性心力衰竭患者心功能及 BNP 水平的影响〔J〕.中国现代医生，2016；54(7)：157-9.

3Chaparro RE，Izutsu M，Sasaki T，etal.Sustained functional improvement by hepatocyte growth factor-like small molecule BB3 after focal cerebral ischemia in rats and mice〔J〕.J Cerebral Blood Flow Metab，2015；35(6)：1044-53.

4Mercier E，Boutin A，Shemilt M，etal.Predictive value of neuron-specific enolase for prognosis in patients with moderate or severe traumatic brain injury：a systematic review and meta-analysis〔J〕.CMAJ Open，2016；4(3)：E371-82.

5中华神经科学会，中华神经外科学会.各类脑血管病诊断要点及脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准〔J〕.中华神经科杂志，1996；29(6)：379-81.

6孙丽秀，高宇囡，支继新，等.rhBNP在心力衰竭合并肾功能不全中的应用前景〔J〕.现代生物医学进展，2015；15(6)：1189-91.

7Teiber JF，Kramer GL，de Lemos JA，etal.Serum Paraoxonase 1 (PON1) activity is associated with indices of hypertensive heart disease and cardiac remodeling in the Dallas Heart Study Population〔J〕.Circulation，2015；132(Suppl 3)：A17217-7.

8Wang T，Li C，Deng W，etal.Influence of atorvastatin/probucol combination on blood lipid and serum C-reactive protein levels in patients with cerebral infarction〔J〕.Trop J Pharmaceutical Res，2015；14(12)：2313-7.

9常华军，全亚萍，陈顺中，等.脑钠肽水平变化与急性脑梗死改良TOAST分型及预后的关系〔J〕.心脑血管病防治，2016；16(3)：194-6.

10吕金益，董芷辛，李娅妮，等.HGF/c-Met 信号通路在克唑替尼诱导不同肺癌细胞株凋亡中的作用〔J〕.中国病理生理杂志，2016；32(3)：445-50.

11Owen S，Sanders AJ，Mason MD，etal.Targeting of receptor activator of nuclear kappa B (RANK) in PC-3 cells increases cell proliferation and matrix adhesion in vitro〔J〕.Anticancer Res，2016；36(3)：1127-34.

12Meng S，Wong WT，Cooke JP.TBX20 regulates endothelial angiogenesis and migration〔J〕.FASEB J，2016；30(1 Suppl)：719.

13胡春生，吴祖泽，张庆林.肝细胞生长因子对神经损伤的保护及镇痛作用研究进展〔J〕.中国疼痛医学杂志，2015；21(7)：536-9.

14陈丽兰，陈国强，杨 滔，等.前列地尔联合常规治疗对急性脑梗死患者血清学指标的影响〔J〕.海南医学院学报，2016；22(1)：95-8.

15董万青，赵秀云，马立华.脑出血患者血清 S-100β 蛋白，超敏 C 反应蛋白动态变化及其与认知功能的相关性〔J〕.实用临床医药杂志，2016；20(5)：22-4.

16邱星颖，李 华，陈贞君，等.阿替普酶溶栓治疗心源性脑栓塞疗效分析〔J〕.中国实用神经疾病杂志，2015；18(8)：114-5.

R743.3

A

1005-9202(2017)24-6096-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.24.039

湖北省卫计委资助项目(WJ2015MB250)；武汉市卫计委资助项目(WX15C17)

皇甫留杰(1978-)，男，主治医师，主要从事脑血管疾病及帕金森病研究。

〔2017-03-11修回〕

(编辑 郭 菁)