硬膜外注射与鞘内注射吗啡治疗老年晚期癌症重度癌性疼痛的临床疗效及对生活质量评分的影响

余慧青 冯道春 田 玲 杨列军 梁冠中 刘师宏 (重庆市肿瘤研究所，重庆 400030)

硬膜外注射与鞘内注射吗啡治疗老年晚期癌症重度癌性疼痛的临床疗效及对生活质量评分的影响

余慧青 冯道春1田 玲 杨列军 梁冠中 刘师宏 (重庆市肿瘤研究所，重庆 400030)

目的研究老年晚期癌症重度癌性疼痛治疗中硬膜外注射与鞘内注射吗啡对临床疗效及生活质量评分的影响。方法选取晚期癌症重度癌性疼痛患者48例，根据患者意愿分为硬膜外组(n=27)和鞘内注射组(n=21)。硬膜外组采用硬膜外注射吗啡镇痛治疗，鞘内注射组采用鞘内注射吗啡镇痛治疗。对比两组患者镇痛前后每日吗啡的平均用量、生活质量评分(QLQ-C30)、疼痛评估视觉模拟评分(VAS)、细胞免疫功能和安全性。结果硬膜外组患者每日吗啡用量于镇痛后1 w、2 w及1个月时较鞘内注射组高(P<0.05)，且两组患者镇痛后各时点的每日吗啡平均用量均较各自镇痛前低(P<0.05)。 硬膜外组患者QLQ-C30评分于镇痛后1 w、2 w及1个月时较鞘内注射组低(P<0.05)，且两组患者镇痛后各时点的QLQ-C30评分均较各自镇痛前高(P<0.05)。硬膜外组患者运动及静息状态下VAS于镇痛后1 w、2 w及1个月时较鞘内注射组高(P<0.05)，且两组患者镇痛后各时点的运动及静息状态下VAS均较各自镇痛前低(P<0.05)。鞘内注射组患者镇痛后1个月CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较硬膜外组均明显升高(P<0.05)。镇痛后1个月CD8+水平两组对比无显著差异(P>0.05)，且两组患者镇痛后1 w、1个月的CD3+、CD4+水平与镇痛前对比均有统计学差异，而两组患者镇痛后1 w的CD8+、CD4+/CD8+水平与镇痛前对比无显著差异(P>0.05)，镇痛后1个月与镇痛前对比有显著差异(P<0.05)。两组患者均有并发症发生，硬膜外组并发症发生率为59.26%明显高于鞘内注射组19.05%(P<0.05)。结论对于晚期癌症重度癌性疼痛患者的疼痛可通过单纯持续鞘内注射吗啡有效缓解，鞘内应用吗啡用量更小。

晚期癌症；癌性疼痛；硬膜外；鞘内；生活质量；免疫功能

作为治疗癌性疼痛的常规药物，阿片类药物可应用于各种癌性疼痛，没有封顶效应，镇痛效果好，但静脉注射、肌肉注射和口服等常规给药途径存在镇痛效果不佳、副作用多及用药剂量大等缺点〔1〕。本研究对晚期癌症重度癌性疼痛患者进行鞘内注射和硬膜外注射吗啡镇痛治疗，对比其临床疗效及并发症发生情况。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2012年5月至2016年3月于重庆市肿瘤研究所治疗的晚期癌症重度癌性疼痛患者48例作为研究对象，平均年龄(65.8±7.0)岁。所有患者均表现为胸腹部剧烈疼痛、持续性胀痛，同时少数患者伴有睡眠障碍，或伴有烧灼样、刀割样或针刺样疼痛。本研究经医院伦理委员会同意。根据患者意愿将其分为硬膜外组(n=27)和鞘内注射组(n=21)。

1.2纳入标准 (1)经临床或病理确诊为重度癌性疼痛患者；(2)疼痛评估视觉模拟评分(VAS)〔2〕≥7分；(3)经三阶梯镇痛治疗后，药物副作用不能耐受或疗效不好的患者；(4)告知患者及家属试验方法及目的，并签署知情同意书。

1.3排除标准 (1)脊柱部位感染患者；(2)智能障碍，配合欠佳患者；(3)出凝血功能障碍患者；(4)心肺肾功能不全患者。

1.4方法

1.4.1镇痛方法 患者于术前进行常规检查，禁食禁饮2 h后，取侧卧位，接心电监护后进行穿刺，穿刺部位选择T10～11。

硬膜外组：采用硬膜外注射吗啡镇痛治疗：常规消毒铺巾后，采用5 g/L利多卡因进行局部麻醉。硬膜外穿刺采用专用硬膜外穿刺针进行。硬膜外导管置入4～5 cm后，将导管固定。鞘内注射组：采用鞘内注射吗啡镇痛治疗：常规消毒铺巾后，采用5 g/L利多卡因进行局部麻醉。采用硬膜外穿刺针进行硬膜外穿刺，成功进针待硬脊膜穿破后，见流出脑脊液，且脑脊液回流通畅后，将鞘内导管置入，注入1 ml造影剂，C臂确认造影剂分布及导管头端位置均满意后，将导管固定。将吗啡泵与导管用皮下隧道连接固定于筋膜上，并包埋于对侧平肋弓腋前线水平处，确认脑脊液注射及回抽通畅后，缝合止血。

所有患者均使用DDB-1(B)型病人自控镇痛(PCA)泵，螺型针定期更换。

药物用量及用法：按照转换剂量给予起始剂量，阿片类药物均转换为吗啡24 h口服量，日平均用量的1/30为硬膜外注射组的起始量，日平均用量的1/300为鞘内注射组的起始量，锁定时间为30 min，起始剂量的1/10为两组患者的追加剂量。注射后24 h内监测生命体征，镇痛起效后均停用所有阿片类镇痛药物，按需调整吗啡的注射剂量。

所有患者于疼痛缓解后(自控给药≤3次，24 h爆发性疼痛≤3次，VAS≤3分)出院。

1.4.2观察指标 (1)吗啡用量：对比两组患者镇痛前、镇痛后1 w、2 w、1个月时每日吗啡的平均用量。(2)生活质量评分(QLQ-C30)〔3〕：包括1个整体生活质量量表，6个测量量表，3个症状量表(呕吐、恶心、疼痛、疲乏)、5个功能量表(社会功能、情感功能、认知功能、角色功能和躯体功能)，共30个项目。观察两组患者镇痛前、镇痛后1 w、2 w、1个月的QLQ-C30评分。(3)VAS：使用一面标有10个刻度，长约10 cm的游动标尺，两端为“0”和“10”，最剧烈的无法忍受的疼痛为10分，无痛为0分。观察两组患者镇痛前、镇痛后1 w、2 w、1个月的运动状态(翻身)和静息状态下VAS。(4)细胞免疫功能：抽取患者镇痛前、镇痛后1 w、镇痛后1个月的肘静脉血，采用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等细胞免疫功能指标。(5)安全性分析：观察两组患者有无头疼、尿潴留、皮肤瘙痒和恶心呕吐等并发症。

1.5统计学方法 采用SPSS20.0软件，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。

2 结 果

2.1两组每日吗啡用量比较 硬膜外组每日吗啡用量于镇痛后1 w、2 w及1个月时较鞘内注射组高(P<0.05)，且两组镇痛后1 w、2 w、1个月的每日吗啡平均用量均较各自镇痛前低(P<0.05)，见表1。

2.2两组QLQ-C30评分比较 硬膜外组QLQ-C30评分于镇痛后1 w、2 w及1个月较鞘内注射组低(P<0.05)，且两组镇痛后1 w、2 w、1个月的QLQ-C30评分均较各自镇痛前高(P<0.05)，见表2。

2.3两组VAS比较 硬膜外组运动及静息状态下VAS于镇痛后1 w、2 w及1个月时较鞘内注射组高(P<0.05)，且两组镇痛后1 w、2 w、1个月运动及静息状态下VAS均较各自镇痛前低(P<0.05)，见表3，表4。

2.4两组细胞免疫功能对比 鞘内注射组镇痛后1个月CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较硬膜外组均明显升高(P<0.05)，镇痛后1个月CD8+水平两组对比无显著性差异(P>0.05)，且两组镇痛后1 w、1个月的CD3+、CD4+水平与镇痛前对比均有统计学差异(P<0.05)，而两组镇痛后1 w的CD8+、CD4+/CD8+水平与镇痛前对比无显著差异(P>0.05)，镇痛后1个月与镇痛前对比有显著差异(P<0.05)。见表5。

表1 两组每日吗啡用量比较

与镇痛前比较：1)P<0.05；下表同

表2 两组QLQ-C30生活质量评分比较分)

表3 两组运动状态下VAS比较分)

表4 两组静息状态下VAS比较分)

表5 两组患者细胞免疫功能对比

与镇痛前对比：1)P<0.05

2.5两组并发症发生情况对比 两组均有并发症发生，硬膜外组7例出现头痛，5例出现尿潴留，3例出现皮肤瘙痒，1例出现恶心呕吐，并发症发生率为59.26%；鞘内注射组3例出现头痛，1例出现尿潴留，并发症发生率为19.05%，两组并发症发生率对比有显著差异(P<0.05)。

3 讨 论

癌症患者后期生活质量差的主要原因是癌组织侵犯神经、骨骼引起的剧烈疼痛。癌性疼痛影响患者的生存质量，影响患者的情感交流和日常活动，增加了病死率，增加抑郁症发生风险〔4〕。对于晚期癌症患者而言，根据WHO推荐的三阶梯治疗方案，应采用介入方法治疗恶性剧烈疼痛，胃肠道外给药方式中效果较好的、最常用的是椎管内使用吗啡〔5〕。

随着临床的推广，吗啡泵椎管内注射皮下自控镇痛方式应用广泛，但鞘内注射吗啡尚不普遍〔6〕。作为阿片类受体激动剂，吗啡可抑制伤害性感觉通路的上行传导，同时抑制在脊髓后角的外周痛觉冲动，并对脊髓后角灰质内的细胞活性进行选择性抑制〔7〕。鞘内注射吗啡可通过脑脊液将吗啡直接作用于中脑导水管周围灰质，中脑导水管周围灰质富含阿片类受体，从而发挥镇痛作用。以往研究表明，血浆中吗啡的浓度不是镇痛强度的决定性因素，而脑脊液中的浓度才是决定性因素，中低浓度的蛛网膜下腔注入吗啡即可达到持续镇痛、强效的作用〔8〕。术前口服吗啡量的1/300即可作为鞘内吗啡用量，可实现中枢性镇痛作用。

本研究结果显示，晚期顽固性癌性疼痛可采用单纯鞘内吗啡注射的方法进行治疗，且运动和静息状态下的VAS较治疗前在各个时间点均明显下降。同时，患者疼痛在经过椎管内镇痛处理后可基本缓解，因此，生活质量评分较高。由于肿瘤的进展和药物的耐受，随着时间的推移，吗啡用量呈缓慢持续上升状态。本研究将药物剂量及时调整，用以维持确切的镇痛效果，治疗过程中无椎管内感染发生，这与本研究采用埋入式输注系统有关，吗啡泵和导管均包埋于皮下，椎管远离感染源。有1例患者出现头痛，可能是由于脑脊液外漏，经去枕平卧、补液等常规治疗后头痛症状消失，另外无其他严重不良反应发生。这表明鞘内吗啡注射镇痛安全性高，疗效好。

在癌症姑息治疗指导原则中，WHO将控制相关症状及癌痛作为重要治疗原则，患者的免疫系统会由于大量长期服用止痛药物而造成抑制〔9〕。以往研究表明，恶性肿瘤本身会降低免疫功能，且大剂量长期使用吗啡可抑制NK细胞、T、B淋巴细胞的增殖，而使免疫功能降低〔10〕。椎管内给药后可明显降低吗啡用量，使免疫功能有一定程度的增强。在机体抗肿瘤免疫中，T细胞亚群的作用十分重要〔11〕。以往研究表明，恶性肿瘤患者体内CD3+、CD4+水平下降，CD8+水平升高，而CD4+/CD8+下降〔12〕。本研究结果显示，两组患者镇痛后随着镇痛效果的增强，免疫功能均有所好转。鞘内注射组患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明显升高，这可能由于细胞免疫内环境稳定的重要环节是抑制性T细胞和辅助性T细胞之间的平衡〔13，14〕。

综上所述，对于晚期癌症重度癌性疼痛患者而言，患者的疼痛可通过单纯持续鞘内注射吗啡的方法有效缓解，鞘内应用吗啡的用量较硬膜外腔小，值得临床推广。

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5侯晓峰.盐酸吗啡缓释片与硫酸吗啡缓释片对控制癌性疼痛的临床对比研究〔J〕.中国医药科学，2014；4(2)：100-1，104.

6陈 玉，谢 敏.癌性疼痛的综合治疗现状及进展〔J〕.医学信息，2013；26(12)：698-9.

7文 彦，刘晓琴，谭晓辉，等.癌性疼痛自评观察表的设计与应用〔J〕.中华现代护理杂志，2012；18(30)：3696-6.

8万佳琪，王 松，于永清.盐酸吗啡缓释片治疗中晚期癌痛的不良反应及抑制措施〔J〕.世界最新医学信息文摘，2012；12(12)：124-5.

9黄小红，周 斌.文拉法辛联合吗啡治疗中、重度癌性疼痛的效果观察〔J〕.实用医学杂志，2015；31(15)：2496-8.

10邹 聪，何云武，龙石银，等.加巴喷丁联合蛛网膜下腔吗啡输注治疗晚期癌痛的临床研究〔J〕.中国疼痛医学杂志，2012；18(10)：618-22.

11王连新，董明远，赵文香，等.蛛网膜下腔持续微量注入吗啡治疗晚期癌痛〔J〕.临床麻醉学杂志，2011；17(10)：568.

12陈 英，刘红佳，房淑杰，等.芬太尼快速静滴与吗啡皮下注射对晚期恶性肿瘤患者的镇痛疗效〔J〕.山东医药，2012；52(48)：55-6.

13程平瑞，孙来保，曹小龙，等.自控蛛网膜下腔吗啡镇痛治疗难性晚期癌痛〔J〕.实用疼痛学杂志，2011；8(3)：140-2.

14庾俊雄，刘辉梅，葛 波，等.布比卡因联合吗啡连续蛛网膜下隙注入用于晚期癌性疼痛临床观察〔J〕.山东医药，2013；53(31)：7-9.

Thecomparisonofclinicalefficacyandqualityoflifescoreofmorphineepiduralorintrathecalinjectioninthetreatmentofseverecancerpaininelderlypatientswithterminalcancer

YUHui-Qing,FENGDao-Chun,TIANLing,etal.

ChongqingCancerInstitute,Chongqing400030,China

ObjectiveTo study the comparison of clinical efficacy and quality of life score of morphine epidural or intrathecal injection in the treatment of severe cancer pain in elderly patients with terminal cancer.Methods48 severe pain in elderly patients with terminal cancer were divided into epidural(n=27)and intrathecal (n=21)groups. The patients of epidural group were treated by epidural morphine injection, while ones of intrathecal group were treated by intrathecal morphine injection. The average daily dose of morphine, QLQ-C30 score,VAS score, cellular immune function and safety were compared.ResultsThe average daily dose of morphine after analgesia 1, 2 weeks and 1 month of epidural group were much higher than those of intrathecal group(P<0.05)，which were all much lower in two groups than those of pre-analgesia respectively(P<0.05).The QLQ-C30 score and VAS after analgesia 1, 2 weeks and 1 month after analgesia of epidural group were much lower than those of intrathecal group(P<0.05), which were all much higher in two groups than those of pre-analgesia respectively(P<0.05).The CD3+、CD4+、CD4+/CD8+levels after analgesia 1 month of intrathecal group were much higher than those of epidural group(P<0.05)，the CD8+ level of 1 month after analgesia of two groups had no statistical difference(P>0.05)，and the CD3+, CD4+levels of 1 week and 1 month after analgesia of two groups had statistical differences with pre-analgesia, while the CD8+、CD4+/CD8+levels of 1 week after analgesia had no statistical differences with pre-analgesia(P>0.05)，and CD8+、CD4+/CD8+levels of 1 month after analgesia had statistical difference with pre-analgesia(P<0.05).The complication rate of epidural group was 59.26% , which was lower than that of intrathecal group 19.05% (P<0.05).ConclusionsFor patients with advanced cancer and severe cancer pain , the pain could be relieved by means of simple continuous intrathecal injection of morphine, and intrathecal morphine consumption is smaller than epidural injection.

Terminal cancer；Cancer pain；Epidural；Intrathecal；Quality of life；Immune function

R73

A

1005-9202(2017)24-6122-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.24.051

重庆市卫生和计生委科研基金资助(2017jstg07)

1 遵义市第一人民医院

冯道春(1969-)，男，主治医师，主要从事恶性肿瘤的介入治疗及相关基础研究。

余慧青(1967-)，女，主任医师，主要从事恶性肿瘤的姑息治疗及癌性疼痛的基础研究。

〔2017-02-15修回〕

(编辑 袁左鸣)