多烯磷脂酰胆碱联合二甲双胍治疗非酒精性脂肪肝的疗效

黄 静 陈湘清 郭东升 吴 奋 (武警江苏总队南京分院内科，江苏 南京 210028)

多烯磷脂酰胆碱联合二甲双胍治疗非酒精性脂肪肝的疗效

黄 静 陈湘清 郭东升 吴 奋 (武警江苏总队南京分院内科，江苏 南京 210028)

目的探讨多烯磷脂酰胆碱联合二甲双胍治疗非酒精性脂肪肝的疗效及对血脂水平的影响。方法将96例非酒精性脂肪肝患者按照入院顺序随机分成观察组和对照组，每组48例。对照组患者单纯使用多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗，口服，456 mg/次，3次/d。观察组在对照组的基础上加用盐酸二甲双胍片口服，500 mg/次，3次/d。两组患者均连续治疗3个月，并在此期间不用其他辅助药物。分别观察并比较两组患者治疗前后的天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、胰岛素抵抗指数(IRI)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇(TC)的变化。在治疗过程中分别记录两组患者的不良反应发生情况，并在治疗结束后做出疗效判定。结果观察组和对照组患者的总有效率分别为89.58%和72.92%，观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。观察组患者的ST、ALT、IRI、TC、TG、LDL-C在治疗后均明显下降，HDL-C在治疗后明显上升，各项指标变化差异均具有统计学意义(均P<0.05)。对照组患者中仅ST、ALT、TC、TG水平在治疗后下降(P<0.05)，而IRI、HDL-C、LDL-C在治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)。此外观察组和对照组的不良反应发生率分别为6.25%和4.17%(P>0.05)。结论使用多烯磷脂酰胆碱联合二甲双胍治疗非酒精性脂肪肝能明显提高疗效，改善肝功能，降低血脂水平和胰岛素抵抗。

多烯磷脂酰胆碱；二甲双胍；非酒精性脂肪肝；血脂；胰岛素抵抗

脂肪肝按照发病机制的不同，可分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝，非酒精性脂肪肝的发病机制较为复杂，与糖尿病、肥胖、高血脂症、心血管疾病等有关〔1〕。目前，临床上治疗非酒精性脂肪肝主要采用药物治疗，主要药物为多烯磷脂酰胆碱。多烯磷脂酰胆碱是一种保肝药物，能够保护正常肝细胞和修复已经受损的肝细胞。然而由于非酒精脂肪肝发病机制的复杂性，单纯运用多烯磷脂酰胆碱治疗的效果十分有限〔2〕。二甲双胍不仅是一种胰岛素增敏剂，改善患者胰岛素抵抗，而且还可以减少体重，降低血脂水平，是一种能够与多烯磷脂酰胆碱合用的理想药物。本研究旨在观察多烯磷脂酰胆碱联合二甲双胍治疗非酒精性脂肪肝的临床疗效及对血脂水平和胰岛素抵抗的影响，为非酒精性脂肪肝的诊断和治疗提供更多临床依据。

1 资料与方法

1.1纳入标准 (1)符合2002年中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《非酒精性脂肪性肝病诊断标准》〔5〕；(2)血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平在正常范围的两倍以上；(3)血清甘油三酯(TG)水平高于1.71 mmol/L，或(和)血清总胆固醇(TC)水平高于5.98 mmol/L；(4)经B超检查证实脂肪肝特征性改变，肝脏内结构显示不清晰及肝脏有轻度或中度程度的肿大；(5)患者均知情同意。

1.2排除标准 (1)药物性、病毒性和自身免疫性肝炎患者；(2)存在药物肝损害史的患者；(3)对多烯磷脂酰胆碱或二甲双胍存在严重过敏史的患者；(4)严重肾功能不全的患者；(5)严重心血管疾病、感染性疾病、血液系统疾病、免疫系统疾病、恶性肿瘤等患者；(6)神志不清或存在精神疾病者。

1.3一般资料 本研究方案经医院医学伦理委员会审查批准后，选取2015年6月至2016年6月在消化内科门诊和住院治疗的非酒精性脂肪肝患者96例，所有患者均符合纳入标准，按照入院顺序随机将患者分成观察组和对照组。观察组48例，男31例，女17例，年龄58～76〔平均(63.3±5.7)〕岁；对照组48例，男33例，女15例，年龄59～73〔平均(61.8±5.2)〕岁。两组患者性别、年龄、病情程度等一般资料均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.4治疗方法 两组均注意控制饮食，禁止摄入高胆固醇含量的食物，禁止饮酒，适当运动。其中对照组单纯使用多烯磷脂酰胆碱胶囊(赛诺菲制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20059010，规格：228 mg/粒)治疗，口服，2粒/次，3次/d。观察组在对照组的基础上加用盐酸二甲双胍片(华润双鹤药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字H11020541，规格：250 mg/片)治疗,口服，2片/次，3次/d。两组患者均连续治疗3个月，并在此期间不用其他辅助药物。

1.5疗效评价 在两组患者连续治疗3个月后进行疗效评价。显效：相关临床症状消失或者明显改善，肝功能指标和血脂水平恢复正常范围，B超检查显示肝脏回声正常；有效：相关临床症状有所改善，肝功能指标和血脂水平明显下降但未恢复正常范围，B超检查显示肝脏回声无明显变化无效：相关临床症状未得到改善，甚至恶化，肝功能指标和血脂未有效降低，甚至不变或升高，B超检查显示肝脏回声无明显变化。

1.6观察指标 治疗期间分别记录两组患者的不良反应发生情况，分别观察两组患者在治疗前后肝功能指标(AST、ALT)和血脂指标〔TC、TG、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)〕的变化。ST、ALT、TC、TG、HDL-C、LDL-C均采用Beckman Coulter全自动生化分析仪测定，试剂盒购于上海拜力生物科技有限公司，并严格按照试剂盒说明书进行操作。在治疗前后分别对两组患者进行胰岛素抵抗指数(IRI)的测定，计算公式采用：IRI=空腹血糖(FPG，mmol/L)×空腹胰岛素(FIns，U/L)/22.5。其中FPG和FINs测定方法与上述指标相同。

1.7统计学方法 应用SPSS17.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 观察组和对照组的总效率分别为89.58%(显效25例，有效18例，无效5例)和72.92%(显效15例，有效20例，无效13例)，观察组的总有效率显著高于对照组(χ2=4.376，P<0.05)。此外，观察组显效率为52.08%，明显高于对照组的31.25%(χ2=4.286，P<0.05)。

2.2两组AST、ALT水平及IRI变化比较 治疗后，两组AST、ALT水平均明显下降(P<0.05)。治疗后观察组AST、ALT水平及IRI明显低于对照组(P<0.05)。观察组IRI在治疗后明显下降(P<0.05)，而对照组IRI在治疗前后无明显变化(P>0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后AST、ALT水平及IRI变化比较

与治疗前相比：1)P<0.05；与对照组相比：2)P<0.05，下表同

2.3两组各项血脂水平变化比较 治疗后，观察组TC、TG、LDL-C水平均明显下降，HDL-C指标明显上升(均P<0.05)。而对照组中仅TC和TG水平明显下降(P<0.05)，而HDL-C和LDL-C水平治疗前后无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组TC、TG、LDL-C水平明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血浆TC、TG、HDL-C及LDL-C指标变化比较

2.4两组不良反应比较 在治疗过程中两组均无发生严重不良反应，主要发生的不良反应为胃肠道反应和头晕头疼，经过休息和对症治疗后均恢复正常，不影响本研究的进行。观察组发生不良反应3例(6.25%)，对照组2例(4.17%)，两者差异无统计学意义(χ2=0.211，P>0.05)。

3 讨 论

非酒精性脂肪肝与肝硬化、肝纤维化、肝功能衰竭和相关恶性肿瘤等密切相关，若不及时治疗，可危及生命。非酒精性脂肪肝的发病机制较为复杂，目前主要认为与脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、脂肪因子、游离脂肪酸、氧化应激等因素相关，其中公认度比较高的主要因素为脂代谢紊乱和胰岛素抵抗〔6〕。脂质的代谢过程主要为脂类物质在小肠内消化、吸收，由淋巴系统经脂蛋白转运后进入血液循环，到达肝脏内经转化后储存在脂肪组织。脂质代谢与遗传、神经系统、血液循环、相关激素和酶、以及肝脏等器官有关，当其中的某一环节出现异常时，就会造成脂代谢紊乱，进一步引发相关组织和器官的病变〔7〕。因此，脂肪肝的形成和脂代谢紊乱密切相关，通常认为是由于肝脏对脂肪的合成过多和氧化太少，从而使脂肪在肝脏中过度沉积所致的病变。临床研究显示非酒精性脂肪肝的血脂水平异常〔8〕，TC、TG和LDL-C过高，HDL-C过低。本研究表明脂代谢异常是形成非酒精性脂肪肝的重要原因之一。胰岛素抵抗是非酒精性脂肪肝发病和病情发展的中心环节，外周胰岛素抵抗会促使对脂质的降解，使转运到肝脏的游离脂肪酸增加，从而引发氧化应激，导致肝细胞受损，最终造成恶性循环〔9〕。本研究结果证实胰岛素抵抗是非酒精性脂肪肝中的重要影响因子之一。

多烯磷脂酰胆碱是一种广泛应用于肝病治疗的一线药物，主要成分是从大豆中提取的生理性磷脂：多聚乙酰卵磷脂或聚磷脂酰胆碱二酰甘油。磷脂是构成所有细胞膜与亚细胞膜必不可少的成分，多烯磷脂酰胆碱的化学结构与内源性卵磷脂相同，因此其可以起到保护和修复肝细胞作用，主要作用机制为〔10,11〕：①多烯磷脂酰胆碱为肝脏提供了大量的生理性磷脂，并且能够保持其完整地渗入肝细胞膜中，对已经损坏的肝细胞膜进行生理性修复，或进一步保护肝细胞膜，防止其受到损坏，从而增加肝细胞膜流动性，致使肝功能和相关酶活性恢复正常，最终促使肝细胞再生；②多烯磷脂酰胆碱能够使胆固醇转化为其他形式，达到去脂作用，从而减少肝细胞脂肪的堆积和变性及坏死；③多烯磷脂酰胆碱可以使增加HDL的流动性，使之摄取和代谢胆固醇的能力更强，有效减少胆固醇，并且其还可以促使LDL转化为HDL，有效调节机体血脂水平。此外，多烯磷脂酰胆碱还可以减少肝脏内的氧化应激和脂质过氧化，缓解炎症反应，进一步抑制肝细胞凋亡。然而，尽管多烯磷脂酰胆碱在保肝护肝作用方面效果显著，但其在去脂、调节血脂水平、降低胰岛素抵抗方面的疗效较弱，因此在治疗非酒精性脂肪肝中仍不令人满意。研究报告表明应用多烯磷脂酰胆碱辅以其他药物治疗非酒精性脂肪肝的疗效远高于单用多烯磷脂酰胆碱〔12,13〕，本文中选择的是二甲双胍，二甲双胍是一种胰岛素增敏剂，能明显降低胰岛素抵抗。此外二甲双胍还可以降低体重，起到减脂作用，且对血糖水平无影响，副作用较小。本研究结果均证明联用二甲双胍后，能明显减少患者的胰岛素抵抗，调节血脂，提高疗效，并且相对安全。在接下来的研究过程中，应着重深入研究更多关于多关于烯磷脂酰胆碱和二甲双胍不同剂量使用与不同服用方案，以达到更加显著的临床疗效。

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2黄海燕,李孟英,陈宝玉,等.护理干预联合多烯磷脂酰胆碱治疗脂肪肝的临床疗效观察〔J〕.广西医学,2013;35(2):163-5.

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5Pawlak M,Lefebvre P,Staels B.Molecular mechanism of PPARα action and its impact on lipid metabolism,inflammation and fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease〔J〕.J Hepatol,2015;62(3):720-33.

6黄 静,吴 奋,陈湘清,等.676例非酒精性脂肪肝患者相关疾病发生情况及与血脂的关系〔J〕.江苏医药,2015；41(12):1468-9.

7Birkenfeld AL,Shulman GI.Nonalcoholic fatty liver disease,hepatic insulin resistance,and type 2 diabetes.〔J〕.Hepatology,2014;59(2):713-23.

8Gaggini M,Morelli M,Buzzigoli E,etal.Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)and its connection with insulin resistance,dyslipidemia,atherosclerosis and coronary heart disease〔J〕.Nutrients,2013;5(5):1544-60.

9Cao M,Li X,Zhang B,etal.The effect of polyene phosphatidyl choline intervention on nonalcoholic steatohepatitis and related mechanism.〔J〕.American Journal of Translational Research,2016;8(5):2325-30.

10张 宇.多烯磷脂酰胆碱联合二甲双胍治疗非酒精性脂肪肝疗效观察〔J〕.实用临床医药杂志,2013;17(11):117-8.

11李 康,刘旭明.多烯磷脂酰胆碱联合托尼奈酸治疗非酒精性脂肪性肝炎疗效观察〔J〕.肝脏,2013(12):825-6.

R575

A

1005-9202(2017)24-6127-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.24.053

吴 奋(1959-)，男，主任医师，主要从事脂肪肝与脂代谢紊乱及心血管疾病关系的研究。

黄 静(1965-)，女，副主任医师，主要从事脂肪肝及感染研究。

〔2017-09-15修回〕

(编辑 袁左鸣)