关于《2018年最新白塞综合征临床管理EULAR指南》解读

郑文洁, 李 璐

作者单位：100730 北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科 风湿免疫病学教育部重点实验室

2018年3月，Annals of the Rheumatic Diseases杂志发表了《2018年最新白塞综合征临床管理EULAR指南》[1](以下简称指南)，该指南是国际上关于白塞综合征(Beçhet syndrome，BS)诊治和管理的最新指导性意见，对指导BS的临床实践有重要意义。

1 指南制定背景

BS是一种以血管炎为基本病理表现的慢性、复发性、全身性疾病，以反复发作的口腔和生殖器溃疡、眼炎及皮肤损害为主要临床特征，并可累及关节、血管、消化道、神经等全身多个系统。关于“Behçet syndrome(BS)”和“Behçet disease(BD)”的命名一直存在争议，鉴于BS疾病表现具有地域差异性，某些症状在家系成员中出现更频繁以及不同器官受累者的药物疗效(尤其细胞因子抑制剂)不尽相同，多数专家更倾向于“BS”的命名方法，故本指南题目更名为BS。

2008年国际上发表了首个关于BS管理的EULAR推荐，其在BS患者的临床诊疗方面发挥了重要作用，但该推荐仍有不足之处，如缺乏血管受累患者在手术和介入治疗方面的指导意见。10年来，随着新的相关报道和研究数据的不断出现和更新，尤其是近年来BS诊疗过程中应用的生物制剂的逐渐增加，迫切需要新的指南以更好地指导临床实践。最新指南制定的目的在于更新并完善对BS患者的管理，并确定未来的相关研究方向。

制定本指南的专家委员会成员包括来自欧洲和韩国的20名BS专家、1名护士、2名BS患者、2名负责文献回顾的研究员和1名方法学专家，这20名BS专家来自于不同的亚专业领域，包括内科、风湿免疫科、眼科、皮肤科、神经科、消化内科、口腔保健医学和血管外科等。本指南共含5条总体原则和10条推荐指南。

2 指南主要内容和解读

2.1 总体原则(协议等级：9.5±0.7)

本指南的总体原则：(1)BS呈现典型的复发和缓解的临床病程，治疗目的是及时抑制炎症加剧和复发，防止不可逆的器官损伤；(2)多学科协作创造最佳治疗的必要条件；(3)根据患者年龄、性别、疾病类型、器官严重程度和患者的意愿进行个体化治疗；(4)眼、血管、神经和胃肠道受累者预后不佳；(5)部分患者疾病表现可能随着时间的延长而缓解。

2.2 相关推荐及解读

2.2.1 推荐一、黏膜及皮肤受累：(1)口腔和生殖器溃疡应采用局部治疗方法，如糖皮质激素的应用。预防黏膜及皮肤病变复发应首选秋水仙碱，尤其是结节性红斑或生殖器溃疡(证据等级：ⅠB，推荐等级：A)。脓疱性或痤疮样病变的局部治疗和全身治疗同寻常痤疮(证据等级：Ⅳ，推荐等级：D，协议等级：9.4 ±0.8)。(2)导致BS腿部溃疡的原因可能是静脉瘀血或闭塞性血管炎，应由皮肤科和血管外科医生协同制定治疗计划(证据等级：Ⅳ，推荐等级：D)。(3)选择性应用硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)、沙利度胺、干扰素-α、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor α，TNF-α)阻断剂或apremilast(证据等级：IB，推荐等级：A)。

解读：多项随机对照试验(randomized con-trolled trials，RCTs)研究了不同免疫调节/抑制剂对黏膜损伤的疗效。秋水仙碱对生殖器溃疡和结节性红斑，尤其是对女性患者疗效好，但对口腔溃疡是否有效仍存在争议。秋水仙碱和免疫抑制剂对脓疱性或痤疮样病变者的疗效有限。沙利度胺可用于严重口腔、生殖器溃疡及皮肤病变的治疗，但可导致胎儿畸形，故妊娠妇女禁用。沙利度胺有引起神经轴索变性的不良作用。Apremilast是一种新型的口服PED4抑制剂，可有效改善口腔和外阴溃疡，且不良反应少。

2.2.2 推荐二、眼部受累：(1)与眼科医师密切合作，治疗的最终目标是诱导和维持缓解状态。BS和炎症性眼病累及眼球后段者应给予AZA(证据等级：IB，推荐等级：A)、环孢素-A(证据等级：ⅠB，推荐等级：A)、干扰素-α(证据等级：ⅡA，推荐等级：B)或单抗类TNF-α阻断剂(证据等级：ⅡA，推荐等级：B)治疗，全身糖皮质激素的应用须联合免疫抑制剂如AZA(证据等级：ⅡA， 推荐等级：B，协议等级：9.5±0.6)。(2)患者伴初发的或反复发作的急性威胁视力的葡萄膜炎时应给予大剂量糖皮质激素、英夫利昔单抗(infliximab， IFX)或干扰素-α治疗。伴有单眼恶化者在系统治疗的基础上可选择玻璃体内糖皮质激素注射(证据等级：ⅡA，推荐等级：B，协议等级：9.4±0.7)。

解读：BS眼部受累通常表现为累及眼后节的后/全葡萄膜炎，呈慢性复发性，常双侧受累，临床预后差，在保持积极治疗下致盲率仍可高达约20%。应进行早期诊断，并评估病情的严重程度，密切监测药物反应以防止永久性功能丧失甚至失明。眼部BS管理须与眼科专家密切合作。

AZA和环孢素-A在保存视力和预防BS葡萄膜炎复发方面的临床证据较为充分。基于开放性、观察性或回顾性的多项研究显示，IFX和干扰素-α对BS葡萄膜炎均有较高的缓解率，其中IFX可以快速起效并改善视力，干扰素-α持续应答好。治疗方式的选择须根据患者的具体情况而定。阿达木单抗(adalimumab，ADA)和IFX治疗难治性葡萄膜炎的疗效相似，故在原发性或继发性BS葡萄膜炎治疗无效或发生不良反应的患者中IFX和ADA可以相互替换。

2.2.3 推荐三、孤立性前葡萄膜炎：如有预后不良因素(青年、男性及早期发病)应考虑全身免疫抑制剂的使用(证据等级：Ⅳ，推荐等级：D，协议等级：9.0±0.8)。

解读：2008版指南并未对孤立性前葡萄膜炎患者提出全身用药建议。本指南提出青年、男性及早期发病的有孤立性葡萄膜炎的BS患者为高危人群，部分患者可能会发展为眼后段葡萄膜炎，全身免疫抑制剂的应用可能有保护性作用，但暂无相应数据支持该结论。

2.2.4 推荐四、急性深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)：对于DVT可采用糖皮质激素联合免疫抑制剂如AZA、环磷酰胺(cyclophospha-mide，CTX)或环孢素-A治疗(证据等级：Ⅲ,推荐等级;C,协议等级：9.3±0.8)。

解读：BS并发DVT为炎性血栓，不易脱落，肺栓塞风险低；无明确证据显示易栓倾向增加，且单独应用抗凝的患者血栓复发率仍较高；并发动脉瘤者抗凝可能增加出血风险，故对于并发DVT的BS患者是否联合应用免疫抑制剂和抗凝剂一直存在争议。本指南对3个回顾性研究进行meta分析，显示与单用抗凝剂相比，联合应用免疫抑制可减少BS患者DVT复发的风险(RR：0.17)，而与单独使用免疫抑制剂相比，联合应用抗凝剂在预防DVT复发上没有明确获益(RR：0.75)。基于以上原因，对于急性DVT的治疗，指南强调了免疫抑制剂疗法的主导地位。

2.2.5 推荐五、难治性静脉血栓：TNF-α单克隆阻断剂治疗。如果患者有较低的出血风险，并排除肺动脉瘤存在，可同时加入抗凝疗法(证据等级：Ⅲ，推荐等级：C，协议等级：8.7±0.8)。

解读：尽管meta分析提示应用免疫抑制剂加用抗凝剂不会降低DVT复发风险，但一项回顾性研究显示不应用抗凝剂可能会增加血栓后综合征发生的风险(OR=3.8)，且两项大规模临床研究显示抗凝治疗的出血风险较低，因此本指南推荐，对于顽固性静脉血栓患者，除外并发肺动脉瘤者，可以考虑抗凝治疗。

2.2.6 推荐六、动脉瘤：(1)肺动脉瘤：推荐使用高剂量糖皮质激素和CTX治疗，难治性者可考虑采用TNF-ɑ单抗治疗。大出血风险较高者可考虑栓塞治疗，其疗效优于开放性手术(证据等级;Ⅲ,推荐等级：C，协议等级：9.2±0.9)。(2)主动脉及外周动脉瘤：在进行干预修复手术之前应给予糖皮质激素及CTX治疗。如果患者出现症状，应尽早进行手术或支架置入术(证据等级：Ⅲ，推荐等级：C， 协议等级：9.0±1.0)。

解读：免疫抑制剂能够减少血管炎症反应，有利于治疗血栓病变，减少血栓复发，并能提高动脉病变缓解率。本指南推荐，有肺动脉瘤和血栓者首选高剂量糖皮质激素联合CTX治疗，可采用CTX每月静脉冲击疗法，糖皮质激素的用法为甲泼尼龙连续3 d静脉冲击后口服泼尼松1 mg/(kg·d)。研究表明，严重血管炎症性BS患者用传统糖皮质激素和免疫抑制治疗效果不佳者，或者不能耐受传统免疫抑制治疗者可使用生物制剂，尤其是单抗类TNF-α抑制剂疗效更好，能够有效改善病情。

血管白塞病的手术适应证和时机仍有争议。当动脉瘤破裂或即将破裂和动脉阻塞时需选择外科手术治疗。手术患者死亡率高，除紧急情况外应该慎重选择手术时机。血管内介入疗法侵袭性低，还能降低发生围手术期并发症的风险。血管白塞病的术后并发症发生率高，包括移植物阻塞、吻合血管瘤形成和吻合口漏，与潜在的血管炎症反应有关，术前和围手术期使用免疫抑制可降低动脉瘤的再发率和术后并发症的发生率。

2.2.7 推荐七、胃肠道受累的诊断：应通过内镜检查和/或影像学检查确定BS患者是否有胃肠道受累，排除非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAID)引起的溃疡、炎症性肠病和感染(如结核)(证据等级：Ⅲ，推荐等级：C，协议等级：9.2±0.9)。

解读：腹痛、腹泻、肠道溃疡等病因有多种，如肠结核、炎症性肠病等，因此诊断和鉴别诊断至关重要。肠BS的诊断需依据符合BS诊断标准的临床表现，此外还应有内镜下发现的消化道典型溃疡，以回盲部最多见，典型的表现为单发或局限性多发(≤5个)的、圆形或类圆形位置较深的大溃疡，溃疡边缘分明。

2.2.8 推荐八、难治性/严重胃肠道受累：如患者胃肠道有穿孔、大出血和梗阻应紧急行手术探查。急性发作期患者应采用糖皮质激素联合改善疾病药物(如5-ASA或AZA)进行治疗；病情严重和/或难治性患者应考虑使用TNF-ɑ单抗和/或沙利度胺治疗(证据等级：Ⅲ,推荐等级：C，协议等级：8.8±0.9)。

解读： 胃肠道受累治疗的证据主要来自于回顾性观察研究数据资料，治疗决策的确定取决于胃肠道受累程度，急性发作期应用糖皮质激素溃疡可以快速愈合；氨基水杨酸类药物(5-ASA)是轻、中度肠BS患者的一线治疗药，并可做为缓解期的维持疗法，AZA可做为维持缓解状态并预防手术后复发的治疗药物。多项研究显示，英夫利昔和阿达木单抗能快速治疗难治性肠BS，并能维持肠BS患者长期处于缓解状态，且耐受性好。BS患者胃肠道穿孔、大出血和梗阻时应紧急进行手术治疗，应用免疫抑制剂可以降低术后并发症和复发的风险。

2.2.9 推荐九、神经系统受累：(1)急性发作的实质受累患者应给予高剂量糖皮质激素(开始治疗后应缓慢减量)联合免疫抑制药物(如AZA)治疗，避免使用环孢素-A。病情严重或难治性患者TNF-ɑ单克隆阻断剂应作为一线药物(证据等级：Ⅲ，推荐等级：C，协议等级：9.1)。(2)首次发作的颅内静脉窦血栓形成应给予高剂量糖皮质激素(开始治疗后应减量)治疗。可短期使用抗凝药物。须对颅外血管病变进行筛查(证据等级：Ⅲ，推荐等级：C，协议等级：9.0) 。

解读：神经系统受累主要分为实质受累和非实质受累。实质受累根据病变部位分为多灶/弥漫病变、脑干、大脑、脊髓病变等，非实质受累又称为血管神经白塞病，以颅内静脉窦血栓多见，实质受累和非实质受累在管理上不同。

对于脑实质受累者，本指南推荐高剂量糖皮质激素和免疫抑制剂联合应用。采用甲泼尼龙静脉冲击疗法，用量1 g/d，连续7d后改为口服泼尼松1 mg/(kg·d)，1个月后每10～15天逐渐减少5～10 mg。近年来越来越多的生物制剂用于难治/或重症脑实质受累的BS治疗，本指南推荐对于初发的严重脑实质受累者、应用糖皮质激素和AZA仍存在持续性或复发性病变者或慢性进展性神经系统损伤者可考虑用单抗类TNF-ɑ阻断剂。

对于急性颅内静脉窦血栓者应给予高剂量糖皮质激素治疗，以达到快速缓解的目的，但首次发作者加用免疫抑制剂是否有益尚无研究证据的支持。同时由于此种类型病变复发率低，故有专家认为不必加用免疫抑制剂，可短期应用抗凝剂。

回顾性研究的meta分析提示，应用环孢素-A会增加中枢神经系统受累的风险(RR=12.66)。故工作组建议神经系统受累的BS患者应避免应用环孢素-A，即使神经系统受累不再活动。

2.2.10 推荐十、关节受累：急性关节炎患者首选秋水仙碱治疗；急性单关节炎患者可选择关节内糖皮质激素注射；AZA、干扰素-α或TNF-α阻断剂可用于治疗复发性或慢性关节炎(证据等级：IB，推荐等级：A，协议等级：9.0±1.0)。

解读：BS患者关节受累的典型表现是急性、复发性外周单关节炎或寡关节炎，以膝、踝关节多见，偶见慢性关节炎。关节炎多为非侵蚀性，畸形和侵蚀性病变罕见；部分关节炎具有自限性，症状可在2～3周内消失。RCTs表明，秋水仙碱可以预防关节炎。

3 结语

本指南的优点在于汇聚了来自多国家、多学科专家的意见，纳入了对相关疾病管理更为全面的观点，同时还有2名BS患者的全程参与。本指南的不足之处在于关于BS疾病血管、胃肠道、神经系统受累的治疗意见主要是基于观察性和非对照性研究证据以及专家意见，虽有用于皮肤黏膜、关节、眼受累药物的RCTs证据，但很少有平行对照试验资料；在研究设计、结果评估和患者的选择上均存在异质性，故难以对不同药物的有效性进行比较；同时本指南没有考虑经济因素。

本指南还列出了尚待研究的主要问题，如血栓形成患者抗凝治疗的作用以及干扰素-α和TNF-α阻断剂治疗眼部受累的疗效比较等。

我国是BS高发地区，目前BS的诊断和治疗现状仍不令人满意，迄今仍然面临着诸多困惑和挑战。我们应以此指南的发表为契机，广泛开展BS相关临床研究，并进一步用以指导临床实践，为我国BS的研究做出应有的贡献。