2018年国际干燥综合征研讨会速递

彭琳一，徐 东，赵 岩

作者单位：100730 北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科 风湿免疫病学教育部重点实验室

2018年4月18至21日，第14届国际干燥综合征研讨大会(ISSS)在美国首都华盛顿举行。ISSS会议于1986年创办，是一个由风湿科、 眼科、口腔科及药物研发者共同参加的国际盛会，每2～4年定期举行。本次会议的主要议题是关于药物的研发和临床试验设计。此次ISSS由John Hopkins举办，NIH 协办，邀请了30位国际知名讲者进行主旨发言，共收集220篇口头发言论文及展板论文。

会议上介绍了多个国际上开展的多中心临床注册研究项目，其中包括目前纳入病例数最多的干燥综合征(Sjögren syndrome,SS)国际合作临床联盟(SICCA)研究，这项研究由美国牙科和颅面研究所资助，旨在分析SS的临床特征和基因表型，利用生物信息学技术从分子水平对疾病进行分类，以改进疾病的诊断和治疗方法，并实现数据和生物学标本的共享。该项目是目前拥有国际多中心注册数据及生物学标本数最多的临床注册研究，自2003年创建至今已纳入3 500例原发性干燥综合征(primary Sjögren syndrome，pSS)患者。另一项大型注册研究是PRECISE-SADS(Systematic Autoimmune Disease)，这也是一项旨在利用生物信息学技术从分子水平进行疾病分类，以改进诊断和治疗方法的研究，与以往将免疫病分为系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、皮肌炎等的方法所不同的是，该研究希望基于临床表型、基因组学、表观遗传学、细胞学、蛋白组学、组织病理学研究建立系统性自身免疫病进行的新的分组和分类方法，为发现新的治疗靶点奠定基础。

疾病的发病机制及生物学标志物研究是大会的主要内容之一，目前发现的pSS相关疾病的关键通路包括1型干扰素、2型干扰素、核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)通路、抗原递呈、T细胞/白细胞介素(interleukin，IL)-12信号通路、B细胞信号通路、淋巴细胞迁移、淋巴细胞稳态等。来自俄克拉荷马州的Scofield教授研究组报告了他们在体外细胞水平的研究结果，即pSS患者的浆母细胞体外可分泌抗体，抑制毒蕈3胆碱受体(muscarinic cholinergic receptor，M3R)活性，导致唾液腺功能的减弱。此外，体外研究发现CXorf21在女性单个核细胞中(包括B细胞)的表达较男性增高1.5倍，可激活Toll样受体7(Toll-like receptor 7，TLR7)和核苷酸结合寡聚域样受体(nucleo-tide-binding oligomerization domain1，NOD1)，推测CXorf21 X-连锁特性可能是造成pSS性别偏倚的原因之一。来自荷兰的Versnel研究者利用微阵列蛋白组学(SOMASCAN)技术筛选和Elisa法进行验证，发现与非疲劳的pSS患者相比3个蛋白质差异表达显著，分别是烯醇化酶(α和γ)和IL-36，可能通过血-脑屏障对神经系统产生影响。来自荷兰的Radstake教授汇报了表观定量法分析唾液腺中免疫细胞数目的研究，发现pSS患者较非SS患者唾液腺组织中的多种免疫细胞显著增加，包括T淋巴细胞、B 淋巴细胞、T 滤泡辅助细胞 (T follicular helper，Tfh) 及调节T 细胞(regulatory T cell，Treg)，且炎性细胞的类型与淋巴细胞的灶性评分相关，Tfh细胞与IL17R和CXCR5 RNA表达相关且与抗SSA及唾液腺中树突状细胞中CD21表达相关。该技术应用微量组织(<1 mm3)的分析方法，间接提示临床病理过程，并与临床参数相关，提出了新的唾液腺分析方法的标准化。

众所周知，SS并发淋巴瘤的概率远高于其他结缔组织病，是普通人群的18.9倍。Voulgarelis教授指出，SS相关非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)的预测因素包括临床指标、实验室检测和生物标志物3个方面，其中临床指标包括反复和持续的腮腺肿大、淋巴结增大、脾脏肿大、皮肤血管炎及可触性紫癜、外周神经病变、肾小球肾炎及高ESSDAI评分；实验室指标包括多克隆球蛋白血症、冷球蛋白血症、类风湿因子(rheumatoid factor，RF)升高、补体C3和C降低、中性粒细胞数较少、血清/尿M蛋白和CD4+T细胞减少、血清β2微球蛋白升高、κ/λ轻链升高；一些生物学标志物可作为预测因子，包括A20基因突变、涎腺活检出现生发中心样结构、血清B细胞激活因子(B-cell activating factor，BAFF)升高、BAFF/BAFF受体的基因变异、血清FMS样酪氨酸激酶-3配体升高及维生素D水平下降。Kapsogeorgou教授研究发现SS相关NHL高风险组(平均随访3.67年发生NHL)和并发NHL患者唾液腺组织微小RNA(micro RNA，miR)200b-5p的表达较SS发生NHL低风险组(平均随访8.9年未发生NHL)显著下调，其中14例配对研究发现SS进展者并发NHL前长期存在miR200b水平的下降，发生NHL时无显著变化。Kaplan-Meimer分析提示miR200b≤0.4156 的SS患者发生NHL的风险较>0.4156组升高4.8倍；多变量分析发现miRNB-5P作为淋巴瘤发展的独立预测因子(每单位变化的HR为0.10，95%CI：0.01-0.87，P=0.012)。miR-200是肿瘤发生的关键调节因子，上述研究提示唾液腺体中miR200-5有望成为SS发生NHL的预测因子。

会议的另一主题是关于pSS的治疗，其中一方面是分层治疗理念。意大利的Baldin教授提出，目前的治疗现状仍是根据腺体及腺体外受累器官的不同进行分层治疗。对于难治性的脏器受累疾病可考虑利妥昔单抗注射液作为备选药物，包括关节炎、间质性肺炎、肾小球肾炎、血管炎、神经病变。未来的分层治疗途径希望通过疾病的生物学表型进行精准治疗，尤其是靶向治疗。pSS治疗研究的另一方面是新的临床试验和新的治疗方法探讨。目前非常多的生物制剂治疗pSS的临床研究正在进行中，大会上汇报了CD40单抗及小剂量IL-2治疗SS的Ⅱ期临床试验。CD40单抗(CFZ533)治疗活动性pSS的国际多中心Ⅱ期RCT研究共纳入32例活动性(ESSDAI≥6)pSS患者，其中21例接受10 mg/kg CFZ533的静脉注射，注射后12周对药物的安全性进行评估，主要终点指标为ESSDAI评分，次要终点指标包括多维度疲劳指数(multidimensional fatigue index，MFI)、患者整体评估、SF-36量表评分及医生总体评分。研究提示患者对药物耐受性良好，大部分患者治疗后仅有轻中度不良事件，仅1例患者发生药物无关的严重不良事件，表现为心房纤颤。疗效评估发现各终点指标均有改善，其中ESSDAI评分较对照组显著降低(Δ=5.64分)，医生VAS评分显著下降。在生物学样本研究发现，治疗组患者体内表达细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)的B细胞的百分比下降，表明CFZ533通过CD40通路发挥药效，应用流式技术评估的各种免疫细胞类型没有显示枯竭；治疗组患者体内与生发中心相关的血清生物标志物CXCL13和促炎基因表达均减少。北京大学人民医院何菁大夫报告了小剂量IL-2治疗活动性pSS 的Ⅱ期RCT研究，共纳入60例pSS患者，其中30例进入IL-2组，给予1百万单位IL-2皮下注射，隔日1次，共持续2周，此后终止该治疗两周后再次进入疗程，共治疗3个疗程，主要终点指标为治疗后12和24周时ESSDAI评分和安全性评价，次要终点指标是治疗对Treg、Th17、Tfh和Breg细胞的影响。研究结果提示，患者对重组IL-2药物的耐受性良好，实验组治疗后12和24周ESSDAI及ESSPRI评分明显下降，部分患者乏力(12/22)、白细胞减少(18/18)和关节炎(5/8)症状均得到改善。关于实验室指标的改善方面，研究发现治疗后患者抗SSA、抗SSB滴度及IgG水平、红细胞沉降率均明显降低。与对照组相比，重组IL-2可上调患者外周血Treg、Breg水平，下调IL-17和Tfh细胞水平。此外，荷兰Roon教授研究发现，pSS患者外周血B细胞哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)水平降低与B细胞的活化有关，唾液腺T、B细胞中mTOR活性增加。雷帕霉素通过抑制mTOR而抑制T、B淋巴细胞的增生，有望成为pSS新的治疗药物。英国的一项研究发现，IL27R缺陷的涎腺炎小鼠异位生发中心明显增多，伴随产生IL17的Th17细胞增多，提示IL-27在形成异位淋巴样结构中发挥重要作用，有望成为新的治疗手段。

大会最后对临床试验终点参数设计的问题进行了讨论，美国Wallace教授对ESSDAI评分和ESSPRI评分在pSS临床试验中的价值进行了评价。ESSDAI评分存在实验室权重系数低及脏器受累率低的限制(仅10%左右pSS患者存在腺体外受累)，故该评分作为研究的终点参数存在偏倚。ESSPRI评分有主观性强，且受到纤维肌痛的影响，存在疲劳和疼痛症状不具备特异性的缺点。他认为多个利昔单抗注射液治疗pSS的临床研究呈现阴性结果的问题不在于药物本身，而在于评价参数存在问题，因此建议不要同时纳入仅有腺体受累和存在腺体外脏器受累的患者，希望可以建立一个如ACR20/50/70类似的评分系统，将ESSDAI、ESSPRI作为次要终点指标而非主要终点指标，应注重炎症指标的变化，期望出现新的生物学标志物作为评价指标。荷兰的Haacke教授认为腮腺病理检查比灶性指数能更好地反映机体炎症状态，病理检查中免疫细胞和生发中心的观察与临床参数相关，有望作为新的终点指标。

本次SS研讨会强调精准医疗和转化医学的理念，希望进一步阐明pSS的发病机制，实现pSS患者的分层管理，发现新的治疗靶点和治疗手段，建立更好的病情评估标准。