抗IgE单克隆抗体在变态反应性疾病治疗中的应用

陈玉迪，胡 艳，隋海晶，耿 鹏， 涂 平，赵作涛

世界变态反应组织(World Allergy Organization，WAO)的统计数据表明，近30年间变态反应性疾病的发病率至少增长了3倍，目前可达22%[1]。变态反应性疾病主要包括变应性哮喘、荨麻疹、特应性皮炎、变应性鼻炎和食物过敏等，其传统治疗方法主要包括糖皮质激素和抗组胺药物的外用，β2受体激动剂和抗胆碱药物的吸入，抗组胺药物、白三烯拮抗剂、肥大细胞膜稳定剂及环孢素等口服等。经过规范化的治疗，大部分变态反应性疾病可以得到有效控制。然而，仍有部分患者对传统治疗反应不佳，因此，临床上迫切需要安全有效的新一代靶向药物。

在IgE介导的变态反应性疾病中，变应原与效应细胞(如嗜碱性粒细胞和肥大细胞)表面的IgE交联，诱导效应细胞活化脱颗粒，合成并释放炎症因子并募集炎症细胞[2]。因此，靶向IgE药物的应用是精准治疗Ⅰ型变态反应性疾病的重要手段之一。

奥马珠单抗(Xolair® )是重组人源化抗IgE单克隆抗体，主要通过以下机制发挥抗变态反应疾病作用：(1)与游离IgE重链的C3结构域结合形成三聚体或六聚体，从而抑制游离IgE与肥大细胞及嗜碱性粒细胞等效应细胞表面IgE高亲和力受体(FcεRI)的结合；(2)降低游离IgE水平，使肥大细胞、嗜碱性粒细胞及树突状细胞表面FcεRI表达下调[3]；(3)加速肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的IgE-FcεRI复合物的降解，增加细胞膜稳定性；(4)奥马珠单抗与游离IgE形成的复合物OmAb-IgE可竞争性地与游离抗原相结合，从而阻断变态反应过程；(5)与IgE+ B细胞表面的膜IgE(mIgE)作用而诱导B细胞的无反应性，进而抑制B细胞白细胞介素4受体(interleukin 4 receptor，IL4R)的表达，减少IgE的合成[4]。因此，奥马珠单抗可通过多条通路和机制作用于多种细胞，进而阻断变态反应，迅速、有效地控制变态反应症状[4]。

目前美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)已批准奥马珠单抗用于IgE介导的儿童(≥ 6岁)和成人中重度持续性变应性哮喘及12岁及以上人群慢性荨麻疹的治疗[4]。2017年8月，我国批准奥马珠单抗用于中重度变应性哮喘的治疗，并于2018年上市。本文对奥马珠单抗在变应性疾病中的应用做一综述。

1 奥马珠单抗在变态反应性疾病中的应用

1.1 变应性哮喘

哮喘是常见的慢性呼吸道疾病之一，严重影响着全球超过3亿人口的健康[4]，我国哮喘的发病率为1.24%，其中2/3为变应性哮喘，近年来发病率和死亡率仍在不断攀升[5]。

2017版的GINA指南中推荐，年龄≥6岁且第四阶梯治疗仍难以控制的中度/重度变应性哮喘患者可加用抗IgE抗体(奥马珠单抗)进行治疗。大量的临床试验及真实世界研究证实，奥马珠单抗可有效控制中重度变应性哮喘患者的症状，减少其发作次数，降低患者的急诊率和住院率，减少吸入型糖皮质激素的用量，并且能够改善患者的肺功能[6-9]，提高患者的生活质量。

奥马珠单抗在我国的Ⅲ期临床研究证实，奥马珠单抗在中国人群中的有效性和安全性与全球的研究数据相一致，其治疗作用和疗效不存在人种间的差异。研究结果显示，奥马珠单抗可显著改善患者的肺功能，使用奥马珠单抗患者的晨间呼气峰流速(peak expiratory flow，PEF)和FEV1占预计值百分比均有显著改善(P=0.022、0.001)；使用奥马珠单抗也能明显提高患者的生活质量，试验组哮喘生活质量调查问卷评分(Asthma Quality of Life Questionnaire，AQLQ)明显改善患者占58.2%，而对照组为39.3%(P<0.001)。除此以外，试验组与对照组的哮喘控制问卷(Asthma Control Questionnaire，ACQ)评分、哮喘症状评分(Asthma Symptom Scores，ASS)和急救药物使用量等均有显著性差异，而试验组与对照组间患者的不良反应发生率并没有显著差异[5]。

哮喘具有多种临床表型，在应用奥马珠单抗前，我们须首先确定患者确属于变应性哮喘，可采用皮肤点刺试验(skin prick test，SPT)及外周血总IgE/特异性IgE检测进行评估，同时须综合分析患者的病史，明确其临床症状与变态反应相关。

在IgE介导的变应性疾病(I型变态反应性疾病)的治疗中，奥马珠单抗须降低血清游离IgE水平达95%方可阻断效应细胞的活化，进而有效减少炎症因子的释放。为了使游离IgE水平显著降低，奥马珠单抗用于变应性哮喘的推荐剂量(参考患者的基线IgE水平和体重)为≥0.008 mg/(kg·IgE U/ml)，每2周1次，或≥0.016 mg/(kg·IgE U/ml),每4周1次。在临床工作中，我们可以通过剂量表查询给药剂量和给药频率，且一般情况下奥马珠单抗不用于基线IgE水平或体重在给药剂量表范围外的患者。奥马珠单抗适用人群的体重范围为20～150 kg，适用的基线IgE水平为30～1 500 U/ml。若患者的体重在治疗过程中发生显著改变，须根据体重调整用药剂量[10]。

患者血清游离IgE水平在奥马珠单抗治疗后显著下降是判断其是否有效的最直接的预测指标，然而，临床检测血清游离IgE水平非常不便，限制了其临床应用。而血清总IgE水平在治疗后会升高，整个治疗过程中存在波动，亦不适用于疗效预测。目前，多项研究表明2型炎症标志物可判断奥马珠单抗的疗效，如呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FENO)、外周血/诱导痰嗜酸性粒细胞计数、血清骨膜蛋白等[11]。EXTRA研究对850名持续性严重变应性哮喘患者依据2型炎症生物标志物水平进行分组，嗜酸性粒细胞升高(≥260/μl)的患者比嗜酸性粒细胞未升高的患者(<260/μl)症状改善更加显著[12]。多项研究亦证明外周血嗜酸性粒细胞增高及疾病严重程度越高的患者越可能从奥马珠单抗的治疗中获益[11,13]。未来需进一步优化奥马珠单抗的疗效预测体系，以针对患者实际病情制定个性化的治疗方案。

奥马珠单抗治疗变应性哮喘至少需12～16周才能有效控制病情，治疗16周时应由医生对患者的治疗有效性进行评估，症状显著改善或完全控制的患者才应继续进行治疗。

关于奥马珠单抗的治疗疗程尚未达成统一标准。一方面，有研究指出停止应用奥马珠单抗1年后患者的血清游离IgE水平可反弹至基线水平，提示奥马珠单抗的治疗需长期维持，特别是在患者的抗原暴露依然持续存在的情况下[14]。另一方面，另有研究报道在结束了长达6年的奥马珠单抗治疗后3年的随访期内，大部分患者的肺功能及症状控制仍处于明显改善的状态[15]。事实上，研究表明在经过1年的奥马珠单抗治疗后支气管组织活检提示患者气道的嗜酸性粒细胞浸润明显减少且网状基底膜增厚的现象也得到明显改善[4]，说明奥马珠单抗不仅可减轻急性炎症反应及减少变应性哮喘的急性发作，还可能通过抑制气道慢性炎症反应、改善气道重塑等作用影响哮喘的自然病程。因此奥马珠单抗的确切治疗疗程尚待进一步研究，在临床工作中，我们需根据患者总体哮喘控制效果来确定。

综上所述，奥马珠单抗治疗中重度变应性哮喘已被证实是安全有效的，奥马珠单抗可作为未来我国哮喘治疗的临床选择之一。临床医生也将在实际应用中逐渐积累经验，开启了我国哮喘精准治疗的新篇章。

1.2 慢性荨麻疹

慢性荨麻疹(chronic urticarial，CU)主要表现为皮肤的风团和/或血管性水肿，病程常超过6周，皮疹反复发作者常伴剧烈瘙痒，严重影响患者的生活质量。

慢性荨麻疹的一线治疗方案为第二代非镇静抗组胺药的应用。2017版EAACI/GALEN/EDF/WAO指南中推荐奥马珠单抗注射作为CU唯一的三线治疗方案，主要用于使用加倍剂量的第二代非镇静抗组胺药物后仍不能控制症状的CU患者，推荐剂量为300 mg/次，每4周1次。目前，奥马珠单抗治疗慢性荨麻疹的作用机制尚不完全明确。

1.2.1 慢性自发性荨麻疹:慢性自发性荨麻疹(chronic spontaneous urticarial，CSU)是CU中最常见的类型，约占CU的2/3，表现为自发性风团和/或血管性水肿，常伴瘙痒。

大量研究证实奥马珠单抗用于难治性CSU是有效的，可显著减少风团数量并控制瘙痒症状，用药后患者的荨麻疹活动度评分(UAS评分)、荨麻疹控制测试(UCT评分)、荨麻疹生活质量评分(CU-Q2oL评分)可显著改善[16-17]。

尽管指南的推荐奥马珠单抗注射剂量为300 mg/次，每4周1次，但部分患者注射150 mg/次，每4周1次也有很好的疗效。Maurer等[18]对奥马珠单抗的有效性进行了多中心随机双盲临床试验，将323例难治性CSU患者按照奥马珠单抗注射剂量不同分为75、150、300 mg和安慰剂组，结果证实奥马珠单抗150或300 mg组间隔4周共注射3次可控制难治性CSU的病情、降低瘙痒严重程度评分，150 mg剂量组的中位起效时间为2周，300 mg剂量组为1周，均明显小于安慰剂组的中位起效时间(4周)。

依据首剂注射后的反应时间，以8 d为临界值可将患者对奥马珠单抗的反应分为快反应型和慢反应型。之所以以8 d为临界值是因为这是首剂奥马珠单抗注射后血药浓度的达峰时间。在一项开放性观察研究中，70%的患者属于快反应型，即在首剂注射后8 d内症状得到有效控制[19]，而奥马珠单抗用于变应性哮喘治疗则至少需在首剂注射1～2周后起效。这提示在CSU的治疗中，奥马珠单抗除了与游离IgE结合而降低血清游离IgE水平外还存在其他作用机制，如加速肥大细胞与嗜碱性粒细胞表面预先已经形成的IgE-FcεRI复合物的降解，增加细胞膜稳定性等[4]。试验中尚有30%的患者属慢反应型，即在首剂注射8 d后症状才得到有效控制[19]。在这些患者的治疗中，奥马珠单抗应主要通过下调肥大细胞及嗜碱性粒细胞表面的FcεRI而发挥作用。在临床工作中，我们在进行奥马珠单抗治疗前可以通过自体血清皮肤试验(autologous serum skin test，ASST)结果阳性识别慢反应型CSU。

此外，反复发作、高疾病活动度、出现血管性水肿的患者更易出现早期反应不佳，但延长治疗至24周可改善疗效，反应率可从59%增长至73%[20]。然而，仍有部分患者即使在增加剂量、延长疗程的情况下仍不能有效控制症状，这提示CSU尚存在其它途径激活效应细胞。

目前关于治疗疗程尚无统一定论。有研究提示治疗前血清总IgE水平升高(≥100 U/ml)与停止应用奥马珠单抗后的快速复发相关(P=0.016)。因此，我们可在治疗前检测患者血清总IgE水平，以了解是否需在症状缓解后继续奥马珠单抗治疗，以协助制定治疗方案[21]。

1.2.2 慢性诱导性荨麻疹:慢性诱导性荨麻疹(chronic inducible urticarial，CIndU)是慢性荨麻疹的一组亚型，根据其诱因不同分为人工荨麻疹、寒冷性荨麻疹、振动性血管性水肿、迟发性压力性荨麻疹、日光性荨麻疹等。

尽管目前IgE在CIndU发病中的作用机制尚不十分明确。但已有多项研究证实奥马珠单抗对于难治性CIndU临床症状的控制有很好的疗效[22]，如人工荨麻疹的患者使用奥马珠单抗可显著改善皮肤病生活质量指数(dermatology life quality index，DLQI)，并提高患者的临界摩擦阈值(critical friction thresholds，CFT)[23]，其在寒冷性荨麻疹的治疗中亦可明显降低临界温度阈值(critical temperature thresholds，CTT)[24]。

1.3 特应性皮炎

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一种慢性复发性、炎症性皮肤疾病，表现为皮肤干燥、瘙痒及湿疹样皮疹，常伴血清IgE水平升高和外周血嗜酸性粒细胞增多。

Wang等[25]对13项(共103例患者)奥马珠单抗治疗重度AD的临床疗效进行分析，发现43%的AD患者对奥马珠单抗治疗反应极佳，即特应性皮肤炎严重程度评分(severity scoring of atopic dermatitis，SCORAD)下降了>50%。研究提示对于治疗前血清IgE水平低于700 U/ml的患者奥马珠单抗治疗效果更好[25]，可能与这些患者血清游离IgE可更充分地被中和有关，说明奥马珠单抗在AD中的治疗剂量应依据患者的基线IgE水平进行调整，关于奥马珠单抗用药剂量的计算方法有待进一步研究。同时，AD患者对治疗的反应差异性也提示，除了血清IgE水平对AD的发生和发展机制外，尚存在其他通路介导AD患者的免疫失衡，从而参与相关的炎症反应，应对奥马珠单抗用于AD的疗效预测指标进行更加深入的研究，以帮助医生判断何种患者将从治疗中获益。

Hotze等[26]曾报道携带丝聚蛋白(filaggrin，FLG)突变基因的AD患者对奥马珠单抗治疗反应不佳，而所有治疗有效的患者均为非FLG突变基因携带者，提示原发性皮肤屏障功能障碍的AD患者在奥马珠单抗治疗中疗效有限。对奥马珠单抗治疗有效的患者治疗前、后血清甘油磷脂水平进行比较，发现奥马珠单抗可能是通过对参与慢性炎症及自身免疫反应的脂质代谢进行调节而对AD发挥治疗 作用的。

1.4 变应性鼻炎

变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)在人群中的发病率为20%～50%[27]，常见症状为流清涕、鼻塞、鼻痒和喷嚏，并且可能诱发哮喘、鼻旁窦炎、鼻息肉和中耳炎等。血清IgE水平在鼻黏膜的慢性炎症反应中发挥重要作用，因此奥马珠单抗为变应性鼻炎的个性化治疗提供了新的选择。

一个有关研究的meta分析共纳入11项随机对照研究，对2 870例变应性鼻炎患者接受奥马珠单抗治疗前后的日常鼻塞症状评分(daily nasal symptom scores，DNSSS)、抢救药物使用评分(daily rescue medication score，DRMS)进行分析，发现患者治疗后DNSSS和DRMS均显著降低(均P<0.01)。接受治疗的患者中有1 053例名患者出现了不良反应，与使用奥马珠单抗间无明显统计学关联。研究中报道的不良反应包括全身不良反应(精神萎靡、乏力)、局部不良反应(注射部位红肿、出血、硬化和瘙痒)、神经系统不良反应(如头痛、嗜睡)和呼吸系统不良反应(主要表现为咳嗽)。目前尚未发现药物变态反应及检测出抗奥马珠抗体的报道[27]。

1.5 食物过敏与脱敏治疗

Sampson等[28]于2011年研究了奥马珠单抗用于花生过敏治疗的疗效，共14例患者完成试验，包括试验组9人，对照组5人。研究结果显示，接受24周奥马珠单抗治疗的患者可以耐受更高的花生蛋白(P=0.054)。试验组有44%的患者在治疗结束后可以耐受目标剂量，即1 g的花生蛋白。所有接受奥马珠单抗治疗的患者血 清游离IgE水平均明显下降，临床显示的症状改善与患者血清游离IgE水平的降低间并无明显关联，血清游离IgE水平在随访过程中并不能作为疗效指标，同时说明奥马珠单抗除了有降低血清游离IgE水平的作用外，还通过其他机制治疗食物过敏。

此外，奥马珠单抗还可与口服免疫疗法(oral immunotherapy，OIT)联合用于脱敏疗法。传统的OIT常常会出现消化道不良反应，最终导致治疗失败。而奥马珠单抗可以减少这些不良反应的发生概率，从而使更多患者脱敏成功。一项对16例牛奶过敏患者的前瞻性随机对照试验结果显示，所有接受OIT联合奥马珠单抗注射的10例患者在治疗32周后均脱敏成功，而未接受奥马珠单抗治疗的6例患者均未成功脱敏(P<0.001)[29]。

2 总结与展望

大量的临床研究已证实奥马珠单抗对传统治疗方法反应不佳的变态反应性疾病具有良好的疗效和安全性，如变应性哮喘、CSU、CIndU、AD、AR以及食物过敏等，尤其适用于同时合并两种及以上上述疾病的患者。未来对变应性疾病发病机制和奥马珠单抗作用机制的深入研究将指导我们筛选更能从治疗中获益的人群，并为其确定适当的治疗疗程，从而指导临床上制定适合患者个性化的精准医学治疗方案，同时我们也期待未来有更多的“中国数据”为临床规范化用药提供更多循证医学证据。