IgG4相关性疾病的诊疗研究：机遇与挑战

张 霞，张 文

免疫球蛋白G4相关性疾病(immune globulin G4-related disease，IgG4-RD)是一种新近认识的多器官、多系统受累疾病，病因尚不明确，主要临床表现为受累器官肿大及功能损害，病理特点为组织中大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润，同时伴闭塞性静脉炎和席纹状纤维化。从1995年Yoshida等[1]提出自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)、2011年第一届IgG4-RD国际研讨会以及综合诊断标准的公布[2]到 2015年首个IgG4-RD国际指南的发表[3]，IgG4-RD的病因、发病机制、临床表现、治疗和预后等多方面的研究越来越深入，对IgG4-RD这样一种新的疾病的研究不仅为我们带来了机遇，也带来了诸多挑战。

1 IgG4-RD研究的机遇

我国具有研究IgG4-RD得天独厚的优势。首先，我国人口众多，尽管IgG4-RD为罕见疾病，但在我国并不罕见，病例资源的丰富使得我们更容易收集和积累患者临床资料和生物学标本；其次，国内多地已建立检测血清IgG亚类和病理组织化学检测IgG4浆细胞浸润的方法，使该病的临床诊断更加容易；第三，2016年国家重点研发计划中首次设立大型罕见病研究课题，IgG4-RD作为风湿类疾病罕见病之一进入该罕见病研究队列注册研究，目前全国已有数十家风湿科参与这项研究。此外，国家风湿病数据中心的信息共享平台也涵盖了IgG4-RD，这两个平台的搭建将更好地促进我国在该领域的研究广度和深度，获得更多国人自己的数据资料，全面了解中国IgG4-RD患者的临床表型、基因特征、治疗方法和社会经济学特征，分析影响我国IgG4-RD患者长期生存预后的因素，探讨治疗方案、治疗的长期疗效及安全性。

2 IgG4-RD研究面临的挑战

在机遇面前，对IgG4-RD研究面临的更是困难和挑战，这促使我们必须深入研究并不断更新对这一新的疾病的认识。

2.1 IgG4-RD属于哪一类疾病

目前尚需研究的是IgG4-RD究竟是自身免疫性疾病？自身炎症伴纤维化性疾病？还是淋巴增生性疾病？自发现和定义AIP起，该病即被认为是一种自身免疫性疾病。然而，迄今为止尚未发现针对该病的特异性自身抗体，因此2015年《柳叶刀》发文称该病为一种“多器官受累的免疫介导的疾病”[4]。AIP的特征性病理改变为组织中大量淋巴细胞和浆细胞浸润伴轮辐状纤维化，因此有研究者称之为“炎症伴纤维化疾病”[5]。另外，该病患者突出的改变为外周血中免疫球蛋白和IgG4升高，浆母细胞增多，呈寡克隆性[6]。此外，IgG4-RD患者并发淋巴瘤的比例明显增加[7]。上述发现提示该病也具有淋巴增生性疾病的特征，因此对该病的准确定义还需进一步识别疾病本质后才能确定。

2.2 IgG4-RD的发病机制究竟是什么

目前许多研究团队正在对IgG4-RD的传易感性、促发因素以及疾病过程中的炎症和纤维化机制进行研究，最初认为IgG4-RD患者的Th2细胞及其相关细胞因子异常在疾病的发生和发展中可能起重要作用[8]，但随后的研究发现相关的Th2细胞表现为多克隆增生，这种增生方式多见于有变态反应性疾病史的患者，推测更可能是与变态反应相关而非与IgG4-RD有关[9]。后来的研究发现浆母细胞为IgG4-RD的重要标志，浆母细胞变化与疾病的活动性和血清IgG4水平呈正相关。滤泡辅助T细胞(T cells of follicular helper，Tfh)和CD4+细胞毒性T细胞(CD4+CTL)在促进B细胞向浆细胞转化、抗体类别转换及亲和力成熟、IgG4产生增多、生发中心形成等方面起重要作用[10-12]，此外调节性T细胞(T cells of regulatory，Treg)和调节性T细胞(B cells of regulatory，Breg)也参与疾病过程[13]。天然免疫应答细胞如浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cells，pDCs)可能通过α干扰素(inter-feron α，IFN-α)介导的途径促进IgG4产生等参与发病[14]。然而仍有诸多问题尚待深入探讨，如IgG4起致病作用还是抗炎作用？血清IgE升高所起的作用是什么？受累组织纤维化的机制如何？免疫球蛋白类别转换的机制如何？

2.3 IgG4在疾病中的价值再认识

尽管IgG4-RD的特征性改变之一为血清IgG4水平升高和组织中大量IgG4阳性浆细胞浸润，但IgG4在该病中所起的作用尚未完全阐明。IgG4是一种特殊类型的免疫球蛋白，正常人血清中含量非常低，它不能通过经典途径激活补体，且与Fc受体结合的亲和力低，形成免疫复合物引起炎症反应的能力有限，因此长久以来认为IgG4并非致病因素，在变态反应性疾病相关的研究中还发现它具有一定抗炎作用[15]。2015年Della-Torre等[16]提出IgG4可能在IgG4-RD中也并非致病因素。但是，IgG4-RD患者血清IgG4水平与疾病严重程度相关[17]，IgG4免疫复合物被发现在肾小管基底膜沉积[18]，2016年Shiokawa等[19]将IgG4-RD患者的血清IgG4注射至新生小鼠体内后发现可导致小鼠胰腺损伤。这些研究均提示IgG4可能是一种致病因素。该研究还发现注射患者的IgG1后可导致胰腺病变更显著，而IgG1和IgG4联合注射胰腺病变轻于IgG1单独注射者，提示血清IgG4的双向作用。临床研究显示，血清IgG4水平升高是诊断指标之一，多器官受累时IgG4水平明显升高，与IgG4-RD应答指数呈正相关，治疗后IgG4水平下降，疾病进展或复发的患者常伴有IgG4水平的再升高[20]。但血清IgG4用于诊断的特异性较低，且可见于其他多种疾病，如肿瘤、血管炎、感染、变态反应等，因此还需确定特异性和预测值更适宜的IgG4变化水平。

2.4 疾病的高度相似性与重叠性

IgG4-RD临床研究面临的最大挑战是鉴别诊断。由于IgG4-RD患者受累脏器的病理表现为肿大和硬化，其大体形态和影像学上类似肿瘤，因此将IgG4-RD误诊为肿瘤的情况常有发生。然而，更需要强调的是，有些疾病与IgG4-RD高度相似，如果说前几年该病的漏诊情况较多的话，近2～3年又出现了过度诊断的现象。导致该病过度诊断的原因是许多疾病与IgG4-RD高度相似，包括血清IgG4水平升高和受累脏器IgG4阳性浆细胞浸润的其他疾病，常见的有肿瘤、抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)相关性血管炎、结节病、慢性感染、炎性肌纤维母细胞瘤、非朗格罕组织细胞增多症、多中心Castleman病、罗道病、木村病、淋巴增生性疾病等[21-30]。北京协和医院近几年见到多个疑难病例都涉及该方面的问题，因此要给予足够的重视。对于在诊疗过程中发现的病理表现不典型、初始糖皮质激素治疗效果不佳的疾病需要重新考虑诊断的正确性，进一步寻找临床证据，以免被疾病的表面现象所迷惑而出现漏诊。

2.5 IgG4-RD的治疗指征

多数IgG4-RD患者对糖皮质激素敏感，因此糖皮质激素是该病的首选药物，常用起始剂量为0.6 mg/(kg·d)，2～4周后逐渐减量，至2.5～5.0 mg/d维持[31]，部分患者病情需要可加大糖皮质激素剂量。然而，糖皮质激素的不良反应较多，特别是在老年患者更为常见。因此正确判断疾病的状态、严重程度和进展情况对选择合适的治疗方法非常关键。有症状且病情处于活动状态的患者需要治疗，无症状但有重要脏器受累，且病情进展者也需治疗[31]。对于临床症状轻、进展慢、非重要脏器受累者应衡量治疗的利弊。然而，对于部分患者，正确判断疾病的活动性仍存在一定困难，因此需要认真考量可以指导临床医生判断病情的评价指标。

2.6 IgG4-RD的治疗目标

IgG4-RD的治疗目标在于临床缓解，还是临床和血清学缓解(血清IgG4水平正常)？北京协和医院开展的相关研究发现，IgG4-RD患者治疗后72%血清IgG4水平下降≥50%，而血清IgG4水平降至正常的患者仅占33.2%，还有28%的患者血清IgG4水平下降程度<50%。因此，IgG4-RD病情的临床缓解，即控制受累器官的病变是其治疗目标，血清IgG4水平可作为参考指标。

2.7 IgG4-RD的难治性和复发问题

绝大多数 IgG4-RD患者糖皮质激素治疗的疗效好，特别是早期、初治患者。然而也有少数患者为难治型，部分患者糖皮质激素减量或停用后容易复发。研究发现，患者的治疗前血清IgG4水平高、IgE水平高、血嗜酸性粒细胞升高与疾病的复发有关[23-34]，此外弥漫性胰腺肿大、近端胆管受累等与IgG4相关的AIP复发有关[35]。复发或难治性IgG4-RD患者可尝试用糖皮质激素联合免疫抑制剂进行治疗[36]。目前关于IgG4-RD疾病的复发和难治问题的确切机制尚不明确，是亟待研究的又一个问题。

总之，IgG4-RD 是一种由免疫介导的、多器官受累的慢性炎症伴组织纤维化疾病，迄至目前虽然对该病的认识时间较短，但国内外医学界对其重视程度不断提升，该病的研究工作不断广泛开展并取得了很大进步，但其确切的发病机制、诊断、鉴别诊断和治疗仍需进一步研究和探讨，该病的长期预后仍待继续观察。