原发性干燥综合征中枢神经系统受累

刘美路，张风肖，林 玮

原发性干燥综合征(primary Sjögren syndrome，pSS)是一种由免疫介导的慢性炎性疾病，主要引起外分泌腺的功能障碍，进而导致黏膜表面干燥[1]。该病好发于中老年女性，其患病率在0.05%～0.23%之间[2-4]。SS的组织学标志是外分泌腺的局灶性淋巴细胞浸润，实验室检查常检测到抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)，其中A型抗SS抗体(Sjögren syndrome type A，SSA)(抗Ro/SSA抗体)最具有特异性，冷球蛋白血症、低补体血症和紫癜组成片SS三联征，对于疾病活动度的提示和死亡风险的判断有重要意义[5]。SS的临床表现呈多样化，一般在疾病早期无明显症状，部分患者并未认识到口干、眼干也是一种疾病，因此容易导致病情的误诊误治。近年来随着pSS流行病学、病理生理学和组织病理学研究的逐渐深入，pSS的周围神经系统表现(peripheral nerve system-primary Sjögren syndrome，PNS-SS)已被广泛描述，而中枢神经系统(central nerve system-primary Sjögren syndrome，CNS-SS)受累表现现仍存在争议[6]。本文中对近年来发表的相关文献进行复习，回顾CNS-SS的研究进展。

1 CNS-SS的流行病学特点

目前已有报道的CNS-SS患病率存在明显差异，Ramos-Casals等[1]报道患病率为1.8%，而Massara等[7]观察的424名患者中25 例(5.8%)有中枢神经系统损害，Morreale等[8]更是在文章中提到引入2002年SS诊断标准后，该病患病率波动于2.5%到60%之间。所报道的患病率的差异可能缘于以下原因：(1)参与研究的患者样本量较小，结果不具有代表性；(2)各研究使用的研究方法或参照的分类标准不同，未除外继发性干燥综合征；(3)目前尚无CNS-SS的诊断标准，致使研究过程中对于CNS-SS定义不同；(4)纳入研究的患者性别、地区、年龄组不同，CNS-SS患病率可能不同；(5)是否伴有可能引发脑血管病及神经精神症状疾病的高危因素对于CNS-SS患病率的影响目前尚无定论。

2 CNS-SS的病理机制

目前，CNS-SS发病机制尚不明确，有观点认为血管炎是SS神经系统损伤的病理基础，脑和/或脊髓中的任何血管均可受累[9]，并且有研究证实中性粒细胞或单核细胞直接侵袭血管壁的血管内皮细胞和平滑肌细胞，导致这些细胞的增生和免疫复合物沉积。这些病理因素可改变或破坏正常的血管壁结构，并导致管腔闭塞，或引起局部压力的变化而致血管壁薄弱甚至破裂[10]。有研究发现CNS-SS由于患者脑基底部的异常血管网纤维蛋白沉积、弹性薄层碎裂及微动脉瘤形成而易于形成血栓或出血，继而出现一系列神经系统症状体征[11-12]。Hayashi等[13]报道了1例pSS伴多发性蛛网膜下腔出血及脑血管瘤的患者，发现其受累血管炎症反应明显，提示自身免疫性血管炎可能是中枢神经系统受累的发病机制。但也有研究认为CNS-SS的主要病理改变并不是血管炎而是轴突变性、海绵状变化和轴突肿胀。Yaguchi等[6]通过尸检发现SS患者有多灶性脊髓损伤，伴有弥漫性血管周围淋巴细胞浸润，此外还发现脑白质中存在脱髓鞘、海绵样变性和轴突肿胀表现，但却未在中枢神经系统中发现显著的血管炎表现。光学显微镜下发现每一病变区域均包括鞘磷脂脱失的海绵状改变、载脂巨噬细胞浸润和轴索肿胀，虽然没有观察到血管炎、血栓性微血管病变和嗜中性粒细胞或嗜酸性粒细胞浸润，但在损伤部位出现CD68免疫活性巨噬细胞。此外，CNS-SS部分临床表现及影像学表现与多发性硬化(multiple sclerosis，MS)表现类似，故认为CNS-SS可能与MS的发病机制相似，这提示CNS-SS可能存在其他的病理机制，即炎症细胞直接浸润脑组织、炎性脱髓鞘也可能作为潜在的致病机制参与CNS-SS的发生和展过程[14]。更有研究认为原发性SS患者视神经病变为缺血性血管炎与脱髓鞘病变共同作用的结果[15]。

N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体是一种离子型谷氨酸受体，与学习和记忆过程密切相关，而NR2亚基是NMDA受体的重要组成部分[15]，原发性SS患者的血清和脑脊液中均可检测到抗NR2抗体[16]，推测抗NR2抗体参与CNS-SS认知及情绪障碍的发生和发展过程。抗NR2抗体与活化的NR2受体结合后释放有神经毒性的兴奋性神经递质，导致神经元细胞死亡[16-18]。这些结构变化造成的认知功能损伤和情绪障碍在动物模型中已被证实[16]。

3 CNS-SS的表现及诊断

3.1 CNS-SS的临床表现

CNS-SS临床表现多样，病变主要累及脑、脊髓和视神经。脑部病变分为局灶性和弥漫性，大脑各叶、基底节、小脑、脑干均可受累。局灶性病变主要表现为局部运动和/或感觉缺陷、失语/发音障碍、癫痫发作、脑干综合征、小脑综合征等[8, 19-21]，弥漫性病变明显多于局灶性神经系统损伤[8]，主要表现为头痛、疲劳、情绪紊乱、认知功能障碍/痴呆、急性或亚急性脑病、无菌性脑膜炎、运动障碍、脑卒中、脑出血等[21]。近年来，多项研究指出头痛是CNS-SS的常见临床表现，Morreale等[8]报道头痛是CNS-SS的主要临床表现，占46.9%，主要表现为无先兆中重度偏头痛，多为单侧，呈压迫性或搏动性，活动后加重，可伴恶心、畏光和恐惧感，抗SSA抗体阳性者更容易出现无先兆偏头痛。认知功能障碍主要表现为注意力分散、言语障碍、智力减退以及精神症状等。

脊髓受累者常见急性脊髓炎，包括急性横贯性脊髓炎、亚急性横贯性脊髓炎、侧颈髓炎和脊髓半切综合征等[14]。急性横惯性脊髓炎可导致四肢轻度瘫痪或下肢轻度瘫痪及括约肌功能能障碍。Delalande等[9]报道34.1%的原发性SS患者可出现脊髓受累，21%的患者早期临床表现是由于脊髓损伤所致，15%的患者可出现急性脊髓炎。Wandinger等[22]研究发现，pSS常合并视神经损害，主要为继发于球后神经病变而致双侧视力丧失，可作为原发性SS患者的首发表现。当视神经和脊髓均出现炎性脱髓鞘改变时称为视神经脊髓炎(neuro-optic myelitis，NMO)，其特异性抗体抗水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)在发病机制中起重要作用[23]，临床上复发性视神经炎和复发性纵向延伸性脊髓炎容易进展为视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)，故目前将其与NMO均称为NMO谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSDs)[24]。有研究发现，NMOSD-SS患者视神经轴索损害更严重，因此视力损害也更加严重，且更容易复发[25]。

Massara等[7]研究发现SS患者中枢神经系统并发症可能具有双峰时间特点，可在疾病初期或者晚期出现，他观察到的25例SS合并中枢神经系统损害者中有52%以CNS-SS为首发表现，而费允云等[21]报道47.6%的患者以CNS-SS为首发表现。这提示我们应对SS患者神经系统症状的鉴别诊断高度重视。

3.2 CNS-SS的实验室检查

据报道，抗SSA抗体可能与CNS-SS发病及病情严重程度明显相关，4%～27%的患者抗SSA抗体滴度较高，抗SSA抗体阳性者比阴性患者中枢神经系统病变程度更严重，病变范围更广[26]。研究证实C4减低为原发性SS的独立危险因素，其与中枢神经系统受累也直接相关。Massara等[7]将CNS-SS患者与非CNS-SS进行比较，发现前者C4降低的发生率高于后者(62.5%vs. 30.5%，P=0.02)，有MS样表现的患者和局灶性/弥漫性CNS受累的患者中C4降低发生率较高，分别占80%和78%，所有补体C4减低的患者与C4正常的患者相比临床表现更严重，复发率更高。Arinuma等[27]研究发现抗核抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体及抗AQP4抗体在NMOSD-SS患者检测中结果的阳性率较高，其中抗AQP4抗体阳性者NMOSD复发率高，预后不良。有文献称NMOSD-SS患者抗SSA抗体阳性者中抗AQP4抗体的阳性率与抗SSA抗体阴性者中抗AQP4抗体的阳性率明显增加[23]，故NMOSD-SS患者及早检测上述抗体有助于明确诊断。

目前认为CNS-SS患者脑脊液的变化以蛋白量的增高甚或细胞数增多为主，增加的细胞主要为单核细胞，甚至出现寡克隆带，但阳性率较低[21]。Massara等[7]在25例CNS-SS患者中仅发现1名患者CSF细胞数轻度增多，且伴有IgG的升高，并可在琼脂糖凝胶上检测到寡糖克隆带。Pars等[28]仅在25%的CNS-SS患者脑脊液中发现8～107个细胞/μl细胞以及鞘内IgG合成的寡克隆带。临床上应对疑似CNS-SS患者行脑脊液检查。

3.3 CNS-SS影像学及电生理检查

随着影像技术的发展，头颅CT、MRI、单光子发射计算机断层摄影、脑血管造影及电生理检查可更好地了解CNS-SS。CT的阳性率较低，MRI的应用更为广泛，可以显示脑内的梗死灶，尤其是可以显示出体积很小的微梗死灶，但头颅MRI在CNS-SS病情评估中的作用目前尚不确切。CNS-SS患者的头颅MRI常表现为脱髓鞘改变，主要累及皮层下及脑室周围白质，灰质受累相对少见，显示病灶部位的T1低信号和T2高信号，T2加权像比T1加权像更敏感，但是T2-FLAIR对于病变程度的判断具有更强的提示意义[21,29]。NMO-SS患者脊髓MRI显示以累及颈胸髓者多见，病灶常超过3个椎体节段，呈长条状或斑片状，急性期可伴部分病灶强化[24]。头颅MRI正常的患者应用SPECT检测可发现半数左右的患者脑血流量减少，以顶叶最多见。脑血管造影可发现CNS-SS患者的小动脉异常，表现为血管扩张、狭窄、堵塞、排空延迟或吻合支形成，而多发性小动脉瘤罕见[30]。Morreale等[8]通过磁共振质子波谱分析(magnetic reson-ance spectroscopy，MRS)检查发现，58%的原发性SS患者皮质下额叶和基底神经节白质区域出现萘乙酸(1-naphthylacetic acid，NAA)水平减少或NAA/Cr比值降低，两种改变均存在者有29.6%，两次MRI检查显示NAA水平或NAA/Cr比值均降低者头痛及情绪障碍的发病率更高。然而，即使影像学检查均未见异常也不能排除原发性SS患者存在活动性中枢神经系统病变的可能，部分患者视觉和/或听觉诱发电位及脑电图可异常。视觉和/或听觉诱发电位的损害主要表现为髓内或皮质各波潜伏期延长、波幅下降或波形分化不良，而脑电图的损害常表现为局灶性慢波、波幅降低或棘波，也可表现为广泛性慢波[31]。Massara等[7]报道的25例CNS-SS患者头颅MRI均发现不同程度的异常高信号，主要表现为皮质下及脑室旁区小的、点状白质异常高信号；头颅SPECT(锝99-单光子发射计算机断层成像)检查结果中3/4的患者脑血流量减少，呈低灌注表现，主要位于额叶和顶叶，同时对所有患者行脑电图检查，发现其中3例无异常代谢及神经退行性疾病者其脑电图表现为较少发作的轻度慢波放电，伴有癫痫症状的患者中1/3表现为弥漫性脑电图异常。

3.4 CNS-SS的鉴别诊断

CNS-SS临床表现多样，需与多种疾病进行鉴别，其中最容易混淆的是MS。患者出现急性脑脊髓炎、视神经脊髓炎和横贯性脊髓炎时常表现出复发缓解及多灶性的特点，与MS类似[32]，二者的鉴别点如下：CNS-SS患者的发病年龄通常大于40岁，而MS患者多为青中年；原发性SS患者MRI上的病变部位通常比MS要小；原发性SS患者脑脊液中可检测到的寡克隆区带数通常较少，一般为1～2条，且细胞计数明显高于MS，MS患者脑脊液中可检测到多条寡克隆区带，一般多于3条[33]。

CNS-SS脑部受累出现头晕、头痛、言语不清、偏瘫、认知障碍等表现时易误诊为脑梗塞，前者可不存在动脉粥样硬化的危险因素，MRA检查未发现异常血管，MRI显示病变与动脉分布不一致，并且应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗效果良好，后者通常有动脉粥样硬化的危险因素，MRA可见异常血管，病变部位与动脉分布一致，且糖皮质激素治疗无效[29]。

4 CNS-SS的治疗

由于CNS-SS临床表现多样，故其诊断及治疗通常滞后。虽然对于神经精神障碍(例如抑郁症、认知功能障碍等)和癫痫症状的对症治疗是必需的，然而值得注意的是治疗神经精神症状的药物的抗胆碱能作用会使SS患者干燥症状加重[34]。一些研究者对于神经系统症状较轻微的患者推荐保守治疗并进行密切观察，不予特殊处理，而对于具有进行性症状的患者应考虑采取积极的治疗干预。目前糖皮质激素作为传统治疗方案在CNS-SS治疗中应用较广泛，不仅可以使早期患者或轻中度患者病情得到控制，而且对神经系统严重受累患者的急性发作同样有效，如NMO和横贯性脊髓炎等[35]。适当的免疫抑制治疗可改善CNS-SS临床症状和功能，治疗方案应根据临床表现的严重程度进行调整。病情活动期或糖皮质激素治疗效果不佳的患者推荐使用糖皮质激素联合免疫抑制剂(如环磷酰胺、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤等)。血浆置换术和丙种球蛋白静脉注射对于中枢神经系统严重受累者有治疗作用[26]，推测丙种球蛋白静脉注射的作用机制为阻断Fc受体和增强抗体的分解代谢。Takahashi等[36]采用丙种球蛋白静脉注射治疗5例严重感觉共济失调患者，其中4例患者症状得到显着改善，对于糖皮质激素和血浆置换无效的严重共济失调患者行丙种球蛋白静脉注射可有效控制病变。生物制剂对于CNS-SS的治疗作用尚不明确，有报道称利妥昔单抗对复发性NMO-SS患者治疗效果显著[25]。

综上所述，关于CNS-SS的相关研究目前仍较少，因此需要重视对CNS-SS患者病史的采集和全面体检结果，及时完善相关化验检查，加强神经科和风湿科之间的经验配合和交流，避免因忽视其他系统症状而导致漏诊和误诊，影响患者的预后。