仿制药品政策应当成为中国药物政策体系不可或缺的组成部分

宋瑞霖 王 敏 张 琳 吴晓明

仿制药品在国家医疗健康保障事业中占有举足轻重的地位，创新药品与仿制药品构成了国家医药产业的主体。近年来，我国高度重视仿制药品质量的提高，出台了一系列政策文件，但与国际先进国家相比，仍然有许多法律、法规、规范需要完善。按照美国食品药品监督管理局（FDA）有关文件的表述，仿制药品是指与被仿制产品具有相同活性成分、适应证、剂型、规格、给药途径，并在生物等效、质量要求、生产的《药品生产质量管理规范》（GMP）标准方面与被仿制产品完全一致的药品[1]；我国2016年发布的新的化学药品注册分类方案中对“仿制境内外已上市原研药品的药品”要求是：具有与原研药品相同的活性成分、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量的原料药及其制剂[2]。如果说创新药品是解决临床未满足需求的“救命药品”，则仿制药品因其价格便宜、性价比高，成为全球多国政府减轻医疗费用负担的优先选择手段。创新药品与仿制药品是共生于医药市场的孪生体，创新药品填补临床需求空白，仿制药品降低社会用药成本；创新药品给予患者可获得机会，仿制药品给予患者可支付能力。以美国为代表的医药大国将仿制药品产业放在与创新药品产业同等重要的地位加以扶持，通过各种政策措施在鼓励创新的同时积极鼓励仿制药品的研制和使用，使两大产业平衡发展，共同为本国乃至世界人民健康福祉作出重要贡献。这些国家的实践经验表明，没有创新就不可能有仿制，没有高水平的仿制也使创新失去发展的土壤；因此，创新药品是仿制药品的前提，仿制药品是创新药品的基础，它们是医药市场上不可或缺的组成部分。

虽然近年来，国家出台了大量鼓励医药创新的体制机制改革措施，创新环境大大改善，吸引了一批海外菁英（例如“千人计划”专家）归国创办与国际接轨的创新研发型医药企业，但我国“仿创结合、以仿为主”的医药市场格局仍然没有改变，并还将持续较长一段时间。我国现有的18.9万个药品批文中，95%是仿制药品批文[3]，《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》中的化学药品有1000种左右，绝大多数是仿制药品，其占据我国制药产业和药品流通市场主体，仍然是解决我国人民用药需求的主力军，在我国基本医疗服务中发挥着基础性的作用。

以仿为主的我国医药产业与医药强国“仿创并重”的医药产业之间差距明显。我国医药企业“多、小、散、乱”，集中度低，缺乏独家或特色品种，同通用名品种低水平重复申报，仿制药品质量参差不齐，低价恶性竞争以及创新程度低、产能过剩现象仍然突出。根据国家统计局《2017年中国统计年鉴》数据，2016年全国医药制造业规模以上工业企业单位共7541家，其中大中型企业仅1688家。同时，仿制药品扎堆申报现象严重：根据丁香园Insight数据库统计，有26个品种的生产企业已超过500家，175个品种的生产企业超过100家；生产企业最多的品种是抗感染药物复方磺胺甲恶唑，共计 1018家[4]。大量重复申报导致市场无序竞争，药品质量令人担忧。

我国仿制药品同品种间以及与原研药品之间质量差异较大，存在非良性竞争的现状，与我国长期以来缺少完整系统的仿制药品政策体系（涵盖药品审评审批、知识产权保护、医保准入、招标采购、医院使用等各个环节）有紧密关联。

1 目前我国仿制药品产业主要存在的遗留问题是：长期以来我国仿制药品定义不明确、审评审批标准/门槛偏低的客观历史原因造成的我国仿制药品低水平重复申报/生产

1.1 仿制药品定义不明确，管理缺位2001版《药品管理法》并未出现“仿制药品”的称谓，只是界定为“生产已有国家标准的药品”，生产药品只需要按照已发布的国家标准（主要成分和检验标准）即可，无需与原研药品进行质量一致性评价验证生物等效性。所以，仿制药品与原研药品在质量疗效上出现脱节，“仿而不同”成为这一时期的主要问题。这一现象直接导致当前国家不得不推行仿制药品质量一致性评价。

1.2 仿制药品长期以来缺乏法定参比制剂目录由于仿制药品仅限于仿标准而不是仿产品，导致我国长期缺乏对仿制药品参比制剂的界定（2017年3月17日国家食品药品监督管理总局发布了第一批仿制药品参比制剂目录）。没有仿制药品统一参比制剂目录，仿制药申报中不同申请人提供的参比制剂来源和渠道也不统一。参比制剂是药品定性和定量的标尺，参比制剂的不统一或缺失，导致各种研发和临床试验存在缺陷，工艺标准不统一，企业无法进行质量一致性、生物等效性和临床疗效的评价，多数仿制药品和原研药品之间、不同厂家的仿制药品之间，甚至相同厂家不同批次的仿制药品之间，都存在明显的质量差异。

由于上述药品审评标准较低，管理不科学，导致仿制成本低廉，低水平重复仿制现象严重。

2 中国仿制药品的未来需要完善的政策体系，前途光明但任重道远

2.1正在开展的仿制药品质量一致性评价是对过去审评标准过低工作的补课2007年版《药品注册管理办法》已明确要求仿制药品与原研药品必须进行质量一致性评价，但由于未发布参比制剂目录，质量一致性评价工作并未实际落地实施。2015年8月18日国务院发布的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）（以下简称“44号文”）对提高仿制药品质量，促进我国仿制药品产业发展提出了一系列新的政策。44号文将仿制药品由“仿已有国家标准的药品”定义调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。同时，要求对已经批准上市的仿制药品，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价；并首先在2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准上市的仿制药品中进行；逾期未完成的，不予再注册。

2016年，国务院办公厅印发的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》进一步明确，国家基本药物目录（2012年版）中于2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药品口服固体制剂，应在2018年底前完成一致性评价。化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药品，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在三年内完成一致性评价。国内药品生产企业已在欧盟、美国和日本获准上市的仿制药品，可以国外注册申报的相关资料为基础，按照化学药品新注册分类申报药品上市，批准上市后视同通过一致性评价；在中国境内用同一生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品，视同通过一致性评价。通过一致性评价的药品品种，在医保支付方面予以适当支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用。同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。

以上意见表明，对2007年以前获批上市的仿制药品需要通过开展仿制药品质量一致性评价，对质量进行重新认定。这一工作实际上是对药品审评审批体制改革前标准过低、管理混乱导致仿制药品质量存在客观差异的一次订正补课（补考）行为，无疑是提升我国制药产业整体产能，实现“制药强国”战略目标的正确做法，并应该由整个制药行业坚决贯彻执行。

2.2完整系统的仿制药品扶持政策体系对实现“医药强国”战略目标至关重要2017年10月1日，中共中央办公厅、国务院办公厅发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（以下简称“两办意见”），明确提出要促进药品创新和仿制药品平衡发展，探索建立药品审评审批与药品专利链接的制度。

2018年4月，国务院办公厅发布的《关于改革完善仿制药品供应保障及使用政策的意见》，明确要建立完善的仿制药品供应保障与使用系列政策体系，例如：制定鼓励仿制的药品目录、加强仿制药品技术攻关、完善药品知识产权保护等来促进仿制药品研发；通过加快推进仿制药品质量和疗效一致性评价、严格药品审评审批、加强药品质量监管等来提高仿制药品质量疗效；及时纳入采购目录，制定鼓励仿制药品使用的激励政策，严格落实按药品通用名开具处方，加快制定医疗保险药品支付标准，与原研药品质量和疗效一致的仿制药品，应与原研药品按相同标准支付等一系列仿制药品配套支持政策。这些措施都为促进我国仿制药品产业发展指明了方向。

笔者认为国家政策方向已经明朗，但当前提高我国仿制药品产业整体水平及仿制药品质量的落地措施应该重点关注以下几个方面：

2.2.1国家集中采购及医保政策应对优质仿制药品优惠倾斜由新成立的国家医疗保障局牵头主导的北京、上海、天津、重庆、广州、深圳等11个城市联合药品集中带量采购试点（以下简称“集采试点”），是国家医疗保障局成立后，在仿制药品质量一致性评价推进过程中，对现有药品招标采购和市场模式的重大改革，更是在保证医疗保险基金安全运营前提下，提高药品供应保障和医疗保障水平，推动仿制药品一致性评价顺利开展、促进药品整体质量提高的最关键环节。

本次国家试点联合采购明确了此次集采试点主要针对的是通过一致性评价仿制药品对应的共33个通用名品种，将原研药品与通过质量一致性评价的仿制药品同组竞价平等竞争，这一做法值得肯定。但是，中标价格应以药品真实临床价值为评价基础，应充分考虑目前正是具有中国特色的制药行业整顿过渡期，2007版《药品注册管理办法》实施前后获批上市的仿制药品生产质量管理体系存在差异这一客观现状。

对比FDA与我国对“仿制药品”的定义可知，我国仿制药品仅要求在“产品”相关属性上与原研药品达到生物等效，并未如FDA做法，要求仿制药品同时在质量控制、GMP标准方面与原研药品也要保持一致。因此，目前我国实施的仿制药品质量一致性评价仅是从“仿标准”向“仿产品”转变的补课行为，是对仿制药品与原研药品在生物等效上的基本考察，即使通过质量一致性评价，也仅能表明该仿制药品品种在与原研药品的生物等效比较中达到“补考及格”，并不代表这些产品的生产流程以及质量保障体系已经达到了与原研药品一致的标准。如果不对仿制药品进行与原研药品质量控制体系的一致性评价，以及不对通过质量一致性评价的产品进行GMP动态监管，则极易导致目前的质量一致性评价沦为“一次性评价”。在近些年的发展中，部分优秀企业的仿制药品生产流程及产品质量控制体系已经达到国际标准。有资料表明，截至2015年10月，已有近50家中国制剂企业通过欧美的认证或检查[5]，生产的制剂在这些国家获批上市，部分优质仿制药品还实现了对原研药品的替代，说明这些药品遵循的技术、质量标准和原研药品一样，在原料、工艺、质量、疗效等方面与原研药品一样达到了国际先进水平，成功塑造了中国仿制药品的国际品牌；这些出口仿制药品制剂被国家明确规定“视同通过质量一致性评价”。因此，对于获得美国、欧盟和日本审批上市或者通过世界卫生组织（WHO）认证并实现出口（视同通过质量一致性评价），以及被国家列为参比制剂且纳入集中带量采购范围的仿制药品，应当在基准中标价格基础上给予一定比例的加价奖励，以引导企业高度重视药品质量并走向国际化；同时也可避免药品市场劣币驱逐良币的现象发生，真正实现医疗保险基金高质量、高效益购买的初衷。

另外，医保部门应当会同卫生部门制定强制施行通用名处方的规定，并严格处方监管；其次是发挥药师作用，借鉴国际先进经验，通过支付药事服务费激励药师在调剂时优先推荐使用仿制药品。

2.2.2 药品专利链接制度是推动我国仿制药品产业发展的重要政策手段，挑战专利（抢仿）的首仿药品是未来发展方向2018年6月，国务院常务会议确定调整进口药品注册管理规定，对部分临床急需药品，允许境外已上市新药提交境外取得的全部研究资料直接申报，势必会加大国内医药产业的竞争压力，但对仿制药品企业来说也是机遇，可以更容易地获取原研参比制剂的质量标准，有利于缩短研发周期，节省研发成本，提高研发成功率。在此背景下，尽快建立完善的专利链接制度，改善仿制药品与原研药品在专利方面的无序竞争现状，将大幅度提高我国仿制药品整体质量水平，在临床上实现对原研药品的替代，改变原研药品在国内市场份额居高不下的局面。

两办意见发布之后系列落地措施虽然已经为我国开始建立起专利链接制度雏形，但符合我国国情的完整专利链接制度（涵盖上市药品目录集、仿制药品简化申请、四类专利声明、药品审批部门与专利监管部门/知识产权法院之间的衔接机制等）还有诸多设计上的潜在问题尚待落实。目前，我国药品监管部门正在组织编纂上市药品目录集，这项工作应当抓紧完成。我国还应当引入“拟制侵权”规定，即申请者在原研药品专利有效期内向药品监管部门提出相关药品注册申请，即构成对专利权的权利侵犯——形成“拟制侵权”，专利权人可据此向仿制药品企业直接提起专利侵权诉讼，而仿制药品企业也可以尽快应诉，解决纠纷；如果专利权人不在规定时间内提起侵权诉讼，仿制药品申请人可以提出不侵权诉讼以保障自身权益。建立专利诉讼等待期，既为双方化解专利纠纷留出时间，也防止因专利权人滥用专利权阻止仿制药品早日上市。为保证专利链接纠纷判决标准的一致性和公正性，应当指定药品专利侵权诉讼的审理机构为国家药品监管部门所在地的知识产权专门法院，并可以考虑将民事专利侵权案件与专利无效行政诉讼案件一并审理，从而提高审判效率，统一司法判决。

建立鼓励本土企业专利挑战的政策，给予首个挑战专利成功获批上市的仿制药品（即“首仿药品”）一定时间的市场独占期，激励了仿制药品企业进行工艺创新，提前仿制上市。具体来说，首仿药品是指首个提出符合要求的仿制药品上市申请并声明“与所申请仿制药品相关的专利无效或者获批不会侵犯专利”，并成功获批上市的仿制药品。在同一天递交该声明申请的仿制药品若都能成功获批上市，都可视为首仿药品，在独占期内，药品监管部门不能批准任何相同药物的仿制药品上市申请。首仿药品的上市可以为企业赢得可观利润，为企业积累创新所需的重要资金支撑与保障，从而激发企业继续提高仿制药品质量水平和研发创新药品的积极性。针对我国药品医保准入与招标采购的客观情况，建议给予首仿药品不超过12个月的市场独占期（从首仿药品获批之日起计算，但独占期不能超过专利药品的专利期），在此期间不批准同类仿制药品申请；同时，在独占期内，首仿药品应当享受在集采、医疗保险支付中更优惠的倾斜政策；通过在国内采取上述集采、医疗保险优惠政策，还能够鼓励民族优秀制药企业走出国门，赴欧美等国申报挑战原研药品专利的优质仿制药品，提高我国仿制药品整体产业的国际竞争力。总之，从国际经验来看，专利链接制度是平衡医药创新与仿制发展的重要手段，亟待在我国落实。

2.2.3提高我国仿制药品质量的其他需要迫切解决的问题

2.2.3.1加快推进仿制药品质量和疗效一致性评价，首要解决评价资源的问题根据《中国上市药品目录集》的数据，截至今年10月上旬，通过一致性评价或视同通过一致性评价的品规共计97个品种，已有三家企业通过一致性评价的品种为5个[6]，属于289基药目录的品种仅有19个品种通过一致性评价，完成率仅6.57%[7]。一致性评价工作推进艰难，评价机构资源匮乏是主要原因之一。

虽然，国家对临床试验机构实施了备案改革，可以开展临床试验的机构数量总量有了较大幅度的增长，但是高水平临床试验机构总量仍较少，现有临床试验资源远不能满足仿制药品申报（包括一致性评价及BE试验）的需求，更无法满足我国创新药品研发要求。因此，应当进一步释放仿制药品一致性评价资源，支持具备条件的医疗机构、高等院校、科研机构和社会办检验检测机构参与一致性评价工作。

另外应当对临床试验研究者（PI）管理进行改革，例如：首先理清临床试验研究者与医疗机构职责，减少医疗机构对临床研究合同审批的过多干预，临床试验合同要落实研究者负责制，提高研究者参与度，真正落实与申报者风险共担的意识和责任，以提升研究者管理和研究能力（医疗机构加强行政监督即可）；同时，应建立研究者个人信誉制度，允许研究者多点执业，提高医疗机构和医务人员开展临床试验的积极性。

2.2.3.2尽快建立仿制药品与创新药品的质量/临床价值综合评价标准体系药品质量/临床价值综合评价工作及结果是药品准入医疗保险目录、支付标准制定以及集中采购综合考量中标品种等的重要环节和依据，我国目前缺乏权威统一的药品质量/临床价值综合评价标准体系，亟需国家有关部门出台评价指南，组建权威的评价中心，依托大数据共享平台，完善循证医学、临床医学、临床药学等数据体系的科学规范、开放共享，并积极探索利用药物经济学/卫生技术评估手段，综合评估药品的安全性、有效性、经济性、创新性、可及性等多维证据，形成综合评价结果，为医疗保险准入、支付标准制定及集中采购中对优质仿制药品进行倾斜扶持提供参考。

3 结语

综上所述，我国医药行业目前仍然处于“以仿为主，仿创结合”的产业结构升级过渡阶段，由于历史原因导致仿制药品质量客观存在良莠差异。在仿制药品质量一致性评价这一“补课”工作艰难推进的同时，应当通过建立完整的仿制药品政策体系和良好的生态环境，以激励仿制药品企业积极提高生产水平和工艺创新能力，推动我国仿制药品产业与创新产业协同发展，齐力为实现“制药强国”战略目标奋进。