干扰素治疗原发性血小板增多症的临床疗效分析

李雯雯，周章军，林雨标，郑文慧

（厦门市海沧医院血液科，福建　厦门　361000）

原发性血小板增多症是一种以骨髓巨核细胞增生为主的克隆性多能干细胞增殖性疾病，临床主要以外周血血小板明显增多为主要特征，伴有自发出血倾向和较高血栓形成风险。因血小板数量及功能异常，多数患者以出血或血栓栓塞为首发表现。出血可为自发性，也可因外伤或手术引起，以鼻、口腔和胃肠道黏膜多见，泌尿道、呼吸道等部位也可发生，脑出血偶有发生，严重的外伤或手术后的出血很有可能对患者生命造成威胁。在血栓事件中，动脉血栓是静脉血栓的三倍，主要包括脑卒中、短暂性脑缺血发作，肾脏、肠系膜动静脉血栓形成等。部分病例可转化为骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病或急性白血病，其中发生重要脏器血栓栓塞或严重出血是导致本病死亡的主要原因[1]。临床研究表明50%～60%的ET患者可检出JAK2V617F基因突变，该基因突变主要与高肿瘤细胞负荷以及血栓事件、疾病转化等密切相关[2]。根据相关临床研究显示，IFN-α能够有效减少JAK2V617F等位基因负荷，从而缓解患者临床症状，延缓疾病进程[3]。但目前有关IFN-α治疗与传统药物羟基脲（HU）治疗相比较，对JAK2V617F突变阳性的MPN患者有无特殊治疗意义的报道较为少见，故本研究旨在评价IFN-α治疗JAK2V617F突变阳性ET患者的临床疗效和药物安全性分析。

1　资料与方法

1.1临床资料回顾性分析2012年1月～2017年1月间本院收治的原发性血小板增多症患者53例，年龄22～79岁，平均年龄（53.45±5.18）岁。其中JAK2V617F突变阳性33例，突变阴性20例。所有患者均治疗半年以上，且定期进行骨髓分析、血常规监测、肝肾功能、凝血功能及心脏、腹部、四肢血管超声、头颅CT或MRI、眼底镜等检查进行病情评估。中位随访时间为30个月。

1.2纳入标准根据WH02008诊断标准确诊的ET患者，且均为初诊患者，治疗前进行JAK2V617F、CARL、BCR/ABL等基因筛查。在初始治疗前患者的ALT、AST、胆红素、BUN、sCR等指标不超过正常值上限1.5倍，没有心、肺、脑功能障碍，排除已存在血栓栓塞或出血并发症，并且没有IFN和HU使用禁忌证。

1.3治疗方案阳性组20例给予IFN-α治疗，13例予羟基脲（Hdroxyurea，HU）进行治疗；阴性组各10例分别接受INF-α和HU治疗。

（1）使用羟基脲药物治疗的患者组：在治疗初期患者每天定时口服剂量为15～20 mg/kg的羟基脲（Hdroxyurea，HU），结合患者的治疗反应及血液学反应调整药物剂量，待患者血象恢复正常之后再使用小剂量的HU药物0.25～0.5 g/d进行维持治疗，有血栓高危因素者联合阿司匹林口服100 mg/d治疗。

（2）采用干扰素治疗的患者组；使用干扰素（IFN-α1b）进行治疗，初期治疗药物剂量均为30～50μg/d，待患者病情缓解之后1次/隔日，结合患者实际病情逐步减少药物用量，即1～2次/周，治疗总疗程为2年以上，有血栓高危因素者联合阿司匹林口服100 mg/d治疗。

1.4评价标准疾病进展标准包括：如进行性脾脏肿大、发生骨髓纤维化、CML、AML转化等）。血栓栓塞包括：脑梗、心肌梗死、四肢深静脉血栓、肺栓塞、脾脏、肠系膜等内脏血管栓塞、眼底动脉栓塞等。出血事件包括：皮肤黏膜出血、眼底出血、消化道、呼吸道及脑出血等。

1.5统计学方法采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料采用s”表示，予以t检验；计数资料采用率（%）表示，予以χ2检验或Fisher精确检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2　结果

2.1IFN-α与HU治疗疗效分析结果显示，53例患者中，IFN-α治疗30例患者，发生疾病进展8例（26.66%），HU治疗组23例患者，疾病进展12例（52.17%），两组5年PFS差异具有统计学意义（P＜0.05），其中IFN-α治疗组的血栓发生率、出血事件、脾脏进行性肿大、骨髓纤维化及急性白血病转化率均低于HU治疗组，见表1。

表1　IFN-α与HU治疗疗效比较[n（%）]

在JAK2V617F突变阳性的ET患者组中，应用IFN-α治疗的总缓解率和HU治疗的总缓解率相比较差异无统计学意义，但5年无进展生存（PFS）相比，应用IFN-α治疗的患者明显高于应用HU治疗的患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；在JAK2V617F突变阴性的ET患者组中，应用IFN治疗的总缓解率，5年PFS和HU治疗组相比差异无统计学意义，见表2。

2.2不良反应结果显示，采用IFN-α进行治疗的患者在血液不良反应中，只发现轻度（1～2级）的血液学毒性，未发现比较严重的3-4级血液不良反应；在非血液不良反应中多数患者出现了类似感冒的症状，包括发热，头疼，关节肌肉疼痛等临床症状，未发现恶心呕吐等严重胃肠道反应和心率失常患者；采用HU治疗的患者中血液不良反应患者有8例，与IFN组比较有统计学意义（P＜0.05），在非血液不良反应中，胃肠道反应和肝脏功能损伤患者多于IFN组，比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3　IFN-α和HU治疗的患者的不良反应比较[n（%）]

3　讨论

随着原发性血小板增多症（ET）的诊断标准和检测技术的进步，ET目前已成为常见的慢性骨髓增殖性肿瘤（MPN）之一[4]。ET病程相对缓慢，因为血小板数量与质量异常导致的出血和血栓栓塞是ET常见的并发症。研究证实，约50%～60%的ET患者存在JAK2V617F突变，分析JAK2突变对MPN预后的影响发现，JAK2突变的ET患者有着更高的血栓发生率、更易向PV、MF及AML疾病发生转化[5]。JAK2V617F突变可导致JAK2酪氨酸激酶的持续激活，并促使细胞因子受体-JAK2信号转导子和转录激活子5（signal transducers and activators of transcription-5，STAT5）的信号通路的激活，诱导干细胞增殖及凋亡受抑，该突变的发现也极大的推动了MPN向着全新的治疗方向发展。国外目前已有应用选择性Jak1和Jak2抑制剂治疗骨髓增生性肿瘤的研究[6]，但药物治疗费用昂贵，尚未在国内广泛开展。目前传统的治疗方案包括使用羟基脲、低剂量化疗、血细胞分离机去除血小板等降低血小板负荷，对于血栓高危因素者联合应用抗血小板药物，预防血栓形成等等。干扰素在淋巴造血系统肿瘤中的应用非常广泛，它可以诱导肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞单克隆向多克隆演变，诸多研究表明，其对慢性骨髓增殖性疾病的治疗也取得了良好的临床疗效[7-8]。

IFN-α对JAK2阳性MPN患者具有重要的治疗价值。国内外诸多学者的研究表明：使用干扰素长期治疗的PV患者，可显著降低JAK2V617F的表达，使患者获得更为长久的血液学缓解及分子生物学缓解，显著的延长了无进展生存率。干扰素治疗的MPN患者的临床缓解率高，较传统HU治疗相比达CR的时间更短，持续缓解时间更长，且转化为急性白血病的发生率更低，并可使部分病例JAK2突变转阴[9-11]。与本研究相一致，较传统的羟基脲治疗相比，IFN-α可降低ET患者的血栓栓塞、出血等并发症发生率及疾病转化进展发生率，且不良反应发生率低，尤其对于JAK2V617F突变阳性ET患者应用干扰素治疗能够获得更好的无进展生存。

在MPN患者中JAK2V617F突变导致JAK2-STATS信号通路异常活化，该通路与肿瘤的增殖、凋亡、侵袭、迁移及血管新生密切相关，因此MPN患者JAK2突变负荷载量与疾病的严重程度密切相关[12]。而动物实验也表明IFN-α作为一种细胞因子，能够有效阻断JAK2V617F突变造血克隆的增殖优势，从而有效缓解MPN的进展[13]。由此推断，IFN主要通过调控JAK-STAT的信号通路，对肿瘤细胞中的多种促血管生成因子的表达产生下调作用，进而有效抑制肿瘤血管生成。

本研究结果显示，对IFN治疗的药物不良反应及安全性也进行了观察和分析，治疗组患者未发生严重的血液学毒性、过敏反应及心脏毒性，疗效安全、可靠。使用IFN治疗的JAK2V617F突变阳性ET患者，其远期持续无进展生存比突变阴性ET患者治疗效果更佳。但对于JAK2V617F突变阴性ET患者来说IFN治疗的疾病无进展生存却并不占优势，考虑可能和JAK2V617F突变阴性ET患者存在其它疾病相关的基因突变（如CARL、MPL等基因突变）有着密切关系。

干扰素对于原发性血小板增多症的治疗，疗效确切，缓解率高，可有效控制疾病进展，减少血栓栓塞、出血等并发症的发生，且不良反应发生率低，安全经济。尤其对于JAK2突变阳性的ET患者是更好的选择。

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