肾移植后轻链沉积病

徐 峰 曾彩虹

病例摘要

病史患者男性，49岁，因“肾移植术后2年，血清肌酐(SCr)升高1月”于2018-02-21入院。

患者因慢性肾功能不全(CKD 5D期)行血液透析治疗8个月后于2016-02-19在外院行右侧同种异体肾移植术，术后予泼尼松+他克莫司(FK506)+西罗莫司+麦考酚钠肠溶片抗排斥治疗，术后1周SCr降至110 μmol/L。于当地医院门诊规律随访，查尿蛋白阴性，隐血+～++，SCr波动于137～146 μmol/L，FK506浓度6～8 ng/ml。2018-01-20复查SCr 180 μmol/L，当地医院将FK506由1 mg 1次/12h减量至0.5 mg 1次/12h。2018-02-15复查尿蛋白+，隐血++，SCr 236 μmol/L，免疫抑制方案为泼尼松5 mg 1次/d+FK506 1 mg 1次/12h+西罗莫司0.5 mg 1次/d+麦考酚钠肠溶片 0.36g 1次/12h+雷公藤20 mg 3次/d。病程中患者精神、食欲、睡眠可，尿量正常，大便正常，体重无明显改变。为明确诊断收住入院。

既往史2012年体检发现SCr 396 μmol/L，予保肾治疗。2015年开始血液透析治疗。否认肝炎、结核、疟疾等传染病史，否认“高血压”病史，否认外伤、输血及过敏史。

家族史及个人史无特殊。

体格检查体温36.7℃，脉搏74次/min，呼吸16次/min，血压132/70 mmHg，体质量指数(BMI)24 kg/m2。心律齐，未闻及杂音，双肺听诊呼吸音正常，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音，腹平软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。右手前臂可触及动静脉瘘，震颤良好，右下腹见一长约12 cm的手术瘢痕，可及移植肾，大小约10 cm×5 cm，质中，无压痛，边界清，未闻及血管杂音。

实验室检查

尿液检查 尿蛋白定量1.62 g/d、尿沉渣红细胞计数65.5 个/μl、尿NAG 5.7 U/(g·Cr)、RB蛋白0.3 mg/L、尿溶菌酶测定<0.5 mg/L；尿游离轻链：κ 173.00 mg/L、λ 6.50 mg/L、κ/λ 26.62。

血常规 血红蛋白129 g/L、白细胞计数7.1×109/L、淋巴细胞百分数21.10%、中性粒细胞百分数65.60%、血小板计数122×109/L。

血生化 白蛋白38.2 g/L，球蛋白 36.9 g/L，丙氨酸氨基转移酶45.0 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶31.0 U/L，尿素氮13.6 mmol/L，SCr 241 μmol/L，尿酸273 μmol/L，三酰甘油5.7 mmol/L，总胆固醇9.08 mmol/L，电解质正常。

免疫学检查 CD4 625个/μl ，CD8 818个/μl；AECA 阴性；FLOW-PRA I类阴性，Ⅱ类阴性，抗MICA抗体阴性。补体C3 1.34 g/L、补体C4 0.297 g/L；IgG 9.74 g/L，IgA 0.554 g/L，IgM 0.447 g/L，IgE <20 IU/ml，ASO <25 IU/ml，RF <20 IU/ml，IgG4 208 mg/L；血游离轻链：κ 40.80 mg/L、λ 24.40 mg/L、κ/λ 1.67；免疫固定电泳未见单克隆免疫球蛋白条带。

病原学检查 传染病四项阴性。

血药浓度 FK506血药浓度 4.9～5.1 ng/ml，雷帕霉素血药浓度8.49 ng/ml。

辅助检查

心电图 (1)窦性心律；(2)ST段改变。

移植肾血管超声 移植肾各级动脉阻力指数增高。

胸部CT (1)右肺中叶外侧段钙化，右肺中叶内侧段机化性肺炎；(2)左肺下叶后基底段局灶性炎症；(3)主动脉及冠状动脉粥样硬化。

骨髓穿刺 大致正常骨髓像。骨髓活检未见异常。

肾活检

光镜 皮质肾组织2条，27个肾小球中2个球性废弃，余肾小球系膜区中～重度增宽，系膜细胞和基质增多，见结节形成(图1A)，毛细血管袢开放尚好，见单个核细胞、中性粒细胞5～10个/袢，囊壁节段增厚分层。PASM-Masson：阴性。肾小管间质急性病变中度，多灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落，偶见小管炎(1个/切面)，伴轻度慢性病变，多处小灶性肾小管萎缩、基膜增厚，间质较多单个核细胞浸润，呈小灶性聚集，多处小灶性纤维化。小动脉节段透明变性，小叶间动脉弹力层增厚分层。刚果红染色阴性。

免疫荧光 肾小球3个，冰冻切片荧光染色IgG、IgA、IgM、C3、C1q均阴性。κ轻链++，呈颗粒状弥漫分布于系膜区，线样沉积于毛细血管袢，肾小管基膜、间质血管壁κ 轻链阳性(图1B)，λ轻链阴性。C4d管周毛细血管阴性。

免疫组化 肾组织冰冻切片BK病毒染色阴性。HLA-DR 皮质肾小管45% 表达,阳性 20%,弱阳性 25%。

电镜 肾小球系膜区显著增宽，系膜细胞和基质增多，系膜区见细颗粒状电子致密物分布。毛细血管袢开放尚好，基膜内侧见细颗粒状电子致密物呈带状分布(图1C)，节段袢融合，袢内见内皮细胞聚集和单核细胞分布。肾小管基膜外侧、小动脉壁和间质亦见细颗粒状电子致密物沉积。

病理诊断：移植肾轻链沉积病(LCDD)(κ型)。

图1 A：肾小球系膜区中～重度增宽，见结节形成(PAS，×400)；B：肾小球κ轻链++，呈颗粒状弥漫分布于肾小球系膜区，线样沉积于毛细血管袢，肾小管基膜、间质血管壁κ 轻链阳性(IF，×200)；C：肾小球毛细血管袢基膜内侧见细颗粒状电子致密物呈带状分布(EM)

治疗及随访明确诊断后抗排斥方案维持不变，出院后外院予硼替佐米联合地塞米松方案已治疗2个疗程，复查尿蛋白+，SCr 230 μmol/L，血游离轻链：κ 29.4 mg/L、λ 20.8 mg/L，κ/λ 1.41。

讨 论

本例中年男性患者，移植术后2年，临床表现为SCr升高，伴中等量蛋白尿和少量血尿，血、尿游离轻链比值略升高，肾活检组织学表现为肾小球中～重度系膜增生性病变伴结节形成，肾小管间质中度急性病变。免疫荧光IgG、IgA、IgM、C3、C1q均阴性，C4d管周毛细血管壁阴性。κ轻链弥漫分布于肾小球系膜区、毛细血管袢，肾小管基膜和间质血管壁，超微结构观察肾小球系膜区、毛细血管袢基膜内侧、肾小管基膜外侧缘、间质和小动脉壁见细颗粒状电子致密物沉积。诊断符合移植肾LCDD(κ型)。

诊断和鉴别诊断移植后出现肾功能不全需要考虑多种可能，如急性/慢性排斥反应、药物毒性、感染及原发或新生的肾脏疾病等[1]，本例虽然移植肾轻链沉积病诊断明确，但仍需排除合并其他情况。

排斥反应包括抗体介导和T细胞介导的排斥反应，本例组织学存在肾小球炎和少量管周毛细血管炎，但是Banff评分肾小球炎+管周毛细血管炎仅2分，未见动脉内膜炎，管周毛细血管C4d染色阴性，FLOW-PRA Ⅰ类和Ⅱ类抗体、抗MICA抗体均为阴性，因此抗体介导的排斥反应证据不足。本例存在中度的肾小管急性病变，但是仅偶见肾小管炎，间质较多的炎细胞浸润，呈灶性聚集而不是弥漫性分布，参照Banff分型，未达到活动性T细胞介导的排斥反应诊断标准。

肾移植抗排斥药物导致肾损害主要为神经钙调蛋白抑制剂，包括环孢素A和FK506，相关肾损害可表现为肾小管上皮细胞等立方空泡变性，肾小球局灶节段性肾小球硬化，动脉中膜的结构重塑，如中膜和外膜的滴状透明变性、血栓性微血管病样病变。而本例并无以上典型改变。

本例肾小球炎，间质炎细胞浸润，需要排除感染的可能性，但是间质浸润细胞以单个核细胞为主，可见少量中性粒细胞分布，结合临床无发热、C反应蛋白升高等证据，肾组织SV-40大T抗原染色阴性。因此感染的可能性不大。

轻链相关肾病还包括轻链管型肾病、淀粉样变性，轻链肾小管病等[2]。本例管腔内未见骨髓瘤样管型，肾组织刚果红染色阴性，肾小管上皮细胞胞质内未见结晶和单一轻链沉积，可排除合并存在其他轻链相关肾病的可能。

移植肾轻链沉积病本例缺少自体肾活检资料，无法判断轻链沉积病为新生还是复发。新生的LCDD少见，有报道肾移植术后16年出现新生的LCDD[3]。本例移植术后2年发现了LCDD，新生的可能性也不能完全排除。如果能明确对侧肾的情况，则有助于鉴别。同时也说明供肾活检及程序性活检的重要性。

复发性移植肾LCDD报道相对较多[4-5]。LCDD肾移植后的复发率较高，并导致移植肾迅速失功。Leung等[6]总结了7例行肾移植的LCDD患者，其中1例早期出现骨髓瘤复发，5例出现了LCDD复发，复发的中位时间为33.3月，其中4例死亡，1例进入血液透析治疗。因此,包括LCDD在内的具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病(MGRS)是肾移植的相对禁忌症，需要进行治疗后才可以考虑肾移植，否则移植后会很快复发[7-8]，随着自体外周血干细胞移植和硼替佐米的推广，减少异常轻链的产生，LCDD患者移植肾可延迟复发，获得较长的生存期[9-11]。本例患者确诊后接受了2个疗程的BD方案治疗，血轻链比值恢复正常，SCr略有下降。预后如何还需进一步随访。

本例骨髓穿刺未见异常，血清免疫固定电泳亦未发现单克隆免疫球蛋白条带，血游离轻链比值稍高于正常值，仅尿游离轻链比值明显升高。虽然LCDD是单克隆免疫球蛋白病，然而部分病例临床并没有骨髓瘤或单克隆免疫球蛋白条带。Li等[12]总结了48例中国自体肾LCDD的临床和病理特征，发现骨髓瘤的比例仅24.4%，血清单克隆免疫球蛋白阳性的比例仅26.2%，Leung等[6]报道的7例移植肾复发性LCDD患者中也有2例未见多发性骨髓瘤和血清单克隆免疫球蛋白条带。完善血、尿免疫固定电泳和游离轻链检测可提高临床发现LCDD的灵敏度[13]，而肾活检和免疫组织学检查仍是诊断LCDD的金标准[14]。

LCDD也是一类系统性疾病，可累及多个器官，而肾移植后LCDD复发同样也会累及肾外器官[15]，系统的实验室和影像学检查非常必要。本例目前尚没有发现累及肾外其他器官的证据，随访过程中仍需进一步监测，排除其他器官的功能。

小结：移植肾LCDD的组织学改变类似自体肾LCDD，肾活检免疫组织学检查是诊断LCDD最重要的手段。LCDD肾移植术后易复发，需联合自体干细胞移植或硼替佐米等治疗后方可行肾移植。

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