柳氮磺吡啶+来氟米特+沙利度胺联合治疗活动性强直性脊柱炎效果评估*

郭根凯，达展云，朱欣航，钱 捷，曹海霞，夏云飞

（南通大学附属医院风湿免疫科，江苏226001）

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种青壮年多发，主要累及骶髂关节和脊柱，也可侵犯外周关节及关节外组织的系统性疾病。研究发现肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在AS患者骶髂关节的滑膜中高水平表达，并参与病情的进展[1]，临床上应用TNF-α拮抗剂获得了很好的临床疗效。但生物制剂价格昂贵，长期应用存在潜在耐药及免疫力低下、继发感染等问题，均限制了在当前中国医疗条件下的使用。我科自2015年起应用改善病情抗风湿药（DMARDs）柳氮磺吡啶（SSZ）、来氟米特（LEF）、沙利度胺（Thalidomide）联合方案（SLT）治疗AS患者72例获得了较好效果，本文对该方案治疗AS的临床疗效进行了评估，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 72例来自于门诊和住院AS患者，均符合1984年美国纽约AS分类标准[2]，并处于疾病的活动期，其定义是符合下列3个条件中的其中2项：BASDAI评分≥40mm；视觉模拟量表（VAS）中，总背痛VAS≥4 cm；晨僵≥1 h。其中男性63例，女性9例，平均年龄29±11岁，平均病程2±3年。所有患者在应用联合治疗方案前3个月均未使用过DMARDs和TNF-α拮抗剂。

1.2 方法 柳氮磺吡啶0.75 g，每日2次（上海信谊），来氟米特10 mg，每日1次（欣凯医药），沙利度胺50 mg，每晚1次（常州制药），治疗的前3个月塞来昔布200 mg，每日1次（辉瑞制药），在治疗期间鼓励患者进行功能锻炼，在治疗的第 0、4、8、12、24、48周进行疗效评估，治疗期间禁用糖皮质激素、其他的DMARDs和生物制剂。记录患者的不良反应，不良事件，血尿常规、肝肾功能等实验室检查，根据不良事件的发生频率及类型进行安全性分析。

1.3 疗效评价 （1）于治疗期间的第 0、4、8、12、24、48周记录下列参数：夜间痛VAS评分（0～10分），脊柱痛VAS评分（0～10分），患者总体评价（patient global assessment，PGA），枕墙距，扩胸度，Schober试验，指地距离，红细胞沉降率（ESR），超敏C反应蛋白（hsCRP），AS 疾病活动指数（BASDAI）；（2）BASDAI50改善率以BASDAI积分下降50%作为疗效评价标准，于治疗的第24、48周评估达到BASDAI50的患者比例。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料用±s表示，差异性比较采用成组设计的t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疗效评价 （1）患者PGA、脊柱痛与夜间痛程度，BASDAI在第4周即有改善，治疗8周时，与基线相比改善有统计学意义（P<0.05），西乐葆停用后，随着慢作用药物的进一步起效，PGA、脊柱痛与夜间痛，BASDAI在用药12周、24周和48周时仍有较好的改善。（2）在治疗的第4周ESR和CRP较基线有下降趋势，第8周差异有统计学意义（P＜0.05），12周、24周及48周均维持较好的改善。（3）治疗开始至第48周，枕壁距、扩胸度、Schober试验等脊柱活动性指标也有所改善，但无统计学意义（P＞0.05），指地距离在第12周起改善有统计学意义（P＜0.05）。（4）在治疗的24周和48周达到BASDAI50改善的患者分别为41例（56.94%）和44例（61.11%）。结果见表1。

表1 72例AS患者治疗前后临床指标变化（±s）

表1 72例AS患者治疗前后临床指标变化（±s）

与 0周比较，*P＜0.05

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2.2 安全性评价 48周的观察期中，有6例（8.33%）患者出现轻度的转氨酶升高，给予护肝治疗均降至正常。无严重不良事件，无结核和感染等情况发生。

3 讨 论

AS被认为脊柱关节病的原型,是青少年致残的重要疾病之一，其具体的发病机制尚不明确。研究发现 TNF-α、IL-23/IL-17、IL-6、基质金属蛋白酶（MMP）等炎性因子导致AS患者的骨破坏[3]，与此同时，研究发现AS患者的VEGF水平升高，接受TNF-α拮抗剂治疗后，VEGF水平可显著下降，有助于减少骨赘形成[4]。核因子-κB（NF-κB）是一种重要的核转录因子，参与调控多种重要免疫因子的表达，在调节机体免疫反应中起重要作用。研究发现SSZ可通过抑制IκBα的降解及磷酸化而抑制TNF-α、脂多糖（LPS）诱导的NF-κB活性，发挥免疫抑制作用。有证据表明某些肠道细菌感染在AS和Reiter氏病致病过程起一定的作用，SSZ的代谢产物磺胺吡啶是一种磺胺类的抗菌药，可以抑制大肠杆菌和梭状芽孢杆菌等抗原性物质的作用。SSZ的代谢产物5-氨基水杨酸可明显地抑制嗜中性粒细胞的趋化作用，加速其凋亡，还可抑制其髓过氧化酶活性[5]。LEF是一种新型的免疫抑制剂，其活性代谢产物A771726通过抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性从头抑制嘧啶核苷酸的合成,从而阻断T淋巴细胞活化,减少滑膜细胞合成和释放MMP,减轻基质的降解；研究还发现LEF可以抑制NF-κB的活化，阻止TNF-α、IL-1等炎症因子通过NF-κB信号转导途径发挥生物学效应[6]。沙利度胺可以抑制IκB激酶的活性，从而阻断NF-kB的活化，进而阻断了下游促炎因子，它还通过增强促炎因子TNF-αmRNA降解进而减少TNF-α的分泌量，有助于治疗许多炎症性疾病[7]。同时，沙利度胺对TNF-α和IL-6的选择性抑制，使其在抗炎同时具有镇痛作用[8]。基于上述基础研究，我们制定了柳氮磺吡啶+来氟米特+沙利度胺（SLT）的联合治疗方案。

在我们的观察中，AS患者治疗早期的PGA、脊柱痛与夜间痛程度，ESR和CRP等指标改善与应用西乐葆有一定的关系，但是DMARDs起效后，即使停用西乐葆，患者仍然保持了较好的改善，BASDAI50改善率接近60%。在治疗期间，除了轻度的肝功能异常，未发生明显的不良反应，给了我们和患者坚持用药的信心。联合治疗方案控制AS患者病情的远期疗效及是否具有骨质修复作用还需要更大样本、更长期的研究观察。

因此，对于经济上不能承受TNF-α拮抗剂，或者安全性评估不适合应用TNF-α拮抗剂的那部分患者，应用SLT方案也可能取得较好的疗效。本方案也适合TNF-α拮抗剂减量过程中，停药后病情反复的AS患者。