婴幼儿癫痫术后丙戊酸脑病的诊断及治疗

陈 阳，姜 涛，邵 强*

（1长江航运总医院神经外科，湖北武汉430000；2北京市天坛医院神经外科）

丙戊酸钠（sodium valproate，VPA）是一种较为安全有效的广谱抗癫痫药物，耐受性好，无呼吸抑制、低血压等不良反应，目前在临床上广泛用于治疗癫痫、神经外科术后预防癫痫、精神障碍等疾病，尤其是丙戊酸钠针剂已成为国内神经外科术后预防癫痫最为常用的药物。但是该药物有一种较为独特的不良反应—丙戊酸脑病（valproate encephalopathy），因为常伴有血氨升高，又称为丙戊酸钠高血氨性脑病（valproate-induced hyperammonemic encephalopathy，VHE）。结节性硬化症患儿的癫痫一般难以单用丙戊酸类药物控制，围手术期多需要联合其它多种抗癫痫药物，发生VHE的可能性更高。本文回顾性分析长江航运总医院2013年10月—2017年10月收治的25例结节性硬化症癫痫手术患儿的临床资料，其中3例发生丙戊酸脑病，旨在探讨丙戊酸病的临床特点及防治要点，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 25例结节性硬化症癫痫患儿，年龄 1月～3岁，中位数年龄19月，体重2.8～20 kg。均接受痫灶切除术治疗，手术时间平均4.5小时。术前予以丙戊酸钠口服液控制癫痫，术后3天常规使用注射用丙戊酸钠预防并控制癫痫，剂量25～30 mg/kg·d，分 2 次静脉泵入。

1.2 VHE诊断 患者在使用丙戊酸钠治疗期间，出现急性的、难以用其它疾病解释的意识障碍，可伴有用药后难以缓解的癫痫持续发作，多伴有血氨浓度升高，而肝功能、丙戊酸血药浓度多正常，发病时脑电图多表现为慢波为主。严重者CT及MRI可表现脑皮层缺血缺氧性改变。

2 结 果

2.1 VHE临床特征及治疗 25例患儿中血氨升高12例，最高血氨浓度达202 μmol/L，肝功能异常7例。有3例（12.0%）患儿在术后出现VHE，表现为不明原因的意识障碍，其中1例伴有无法控制的摆头样动作，1例伴有口角抽动，另1例伴有肢体抽动。血氨浓度 91.8～202 μmol/L，1例肝功能异常，血电解质均正常。VHE在丙戊酸钠用药9～20天发生，血药浓度24～125 μg/mL。3例VHE患儿均停用丙戊酸钠，其中2例发病后予乳果糖促进血氨代谢，血氨水平均在经治疗后3～20天恢复正常。

2.2 典型病例 病例1：女性，2岁，因“发作性肢体抽搐2年”入院。查体：神志清楚，言语流利，双侧瞳孔等大等圆，皮肤可见多处色素斑。术前头部CT及MRI：左侧基底节及右顶枕叶皮层下异常信号影，钙化可能。行神经导航下右顶枕开颅致痫灶切除术，术后癫痫发作次数明显减少。术后给予丙戊酸钠口服液，0.16 g，2 次/日；喜保宁 1.5 g，2 次/日。服药后 20天出现水样腹泻，大便常规未见脓细胞和红细胞。ALT 1 200 U/L，AST 1 053 U/L，血白细胞 14.3×109/L，超敏C反应蛋白39.56 mg/L，血钾3.92 mmol/L，血钠140.5 mmol/L。腹泻后次日突发意识丧失，伴四肢屈曲性抽动，头颈部向两侧摆动，频率约为1次/3秒，双瞳孔直径6 mm，直接、间接光反应存在。诊断为癫痫全身强直-阵挛性发作，予丙戊酸钠0.4g/d，微量泵持续泵入，治疗2天患儿仍昏迷，癫痫发作无明显缓解。脑电图表现为弥漫性慢波（图1），血氨202 μmol/L。停用丙戊酸钠，并使用乳果糖促进血氨排泄。3天后ALT 62 U/L，AST 233 U/L，血白细胞14.3×109/L，超敏C反应蛋白 39.56 mg/L，血钾2.6 mmol/L，血钠143.7 mmol/L。停药后7天血氨53.8 μmol/L，停药后20天患者意识障碍开始好转。

图1 脑电图示弥漫性慢波

病例2：男性，3岁，因“间断抽搐3年”入院。查体：神志清楚，精神及哭闹可，言语迟缓，双瞳等大等圆，光反射存在，脑膜刺激征、病理征阴性。行颅内癫痫灶切除术，术后予丙戊酸钠+喜保宁口服，9天后突发右侧口角抽搐，伴意识丧失，间断性使用地西泮抗癫痫治疗，无法控制症状，改用丙戊酸钠+咪达唑仑泵入治疗。血白细胞12.66×109/L，超敏C反应蛋白28.2 mg/L，血钾4.7 mmol/L，血钠136 mmol/L，ALT 12 U/L，AST 31 U/L，血氨 172 μmol/L。停用丙戊酸钠，改用喜保宁1 g，2次/日，左乙拉西坦0.25 g，2次/日，奥卡西平0.3 g，2次/日，并予门冬氨酸鸟氨酸口服降血氨。2天后患儿神志转清，肢体抽搐基本消失。6天后血氨23.3 μmol/L。

病例3：女性，2岁，因“发作性意识不清伴四肢抽搐2年”入院。查体：神志清楚，可哭闹翻滚，不可独站，不能执行定位动作。双瞳孔等大等圆，双上肢肌力4级，双下肢肌力3级，四肢肌张力适中，双侧病理征阴性。头部MRI：多发异常信号，考虑结节性室管膜下高密度结节。脑电图：右顶、枕、中颞、后颞、中央慢波，夹有尖波、尖慢波。全麻下行致痫灶切除术，术后予丙戊酸钠+喜保宁预防癫痫发作。术后20天患儿出现意识模糊，伴右上肢肢体抽动。查血氨91.8 μmol/L，停用丙戊酸钠，5 天后血氨 52.6 μmol/L，12天后血氨23.9 μmol/L，14天后患儿肢体抽动消失，神志清楚，可独坐。

3 讨 论

使用丙戊酸钠患者50%可发生高血氨症，但丙戊酸钠脑病的发生率约为2.5%[1]。高血氨症分为无症状性和有症状性，无症状高血氨症占16.2%～52.3%[2]。丙戊酸脑病最明显的症状是意识障碍及癫痫发作频率增加[3]，其它还有易激、燥动、嗜睡、昏迷、震颤、感觉障碍、共济失调等症状，多发生在VPA治疗后数天或数周后，也有用药20年后发病VHE的报道[4]。脑电图可表现为双侧同时出现的慢波背景中混杂有2～2.5 Hz的高波幅慢波[5]。

VHE的发生机制仍不太清楚，一般认为与高血氨症有关。血氨它能自由通过血脑屏障，且脑脊液浓度高于血液。处在发育中的大脑对血氨尤其敏感，有可能造成神经元的不可逆损伤。尿素循环是清除血氨的主要代谢途径，血氨转化为尿素后经肾排出。Verrotti等[2]认为肉碱能帮助丙戊酸进行β氧化，肉碱缺乏患者更容易出现高血氨症。VHE更易发生于肉碱缺乏和遗传性尿酸循环酶缺乏患者[6]。血氨升高导致急性或亚急性临床症状，包括呕吐、意识水平下降、昏迷、神经功能损伤、抽搐。使用丙戊酸后VHE的发生与血氨浓度升高呈正相关[7-8]。丙戊酸钠肝脏毒性在成人的发生率约为1/20 000，但在2岁以下小儿发生率为1/600～1/800[9]。丙戊酸脑病一般不影响肝功能，但在本文第一个典型病例中，患儿肝功能明显受损，结合患儿年龄，我们考虑为丙戊酸钠的肝脏毒性所致.也有报道血氨及肝功能正常的丙戊酸脑病[9-10]。本文3个病例血氨水平均高于正常，其中1例肝功能异常，结合患儿年龄，考虑为丙戊酸钠肝脏毒性所致，提示丙戊酸钠治疗的患者应常规监测血氨浓度及血肝功能。

多种因素会影响VHE的发生，但最重要的是多药的联合应用。如果存在鸟氨酸转化酶和肉碱缺乏，在单药使用时就可引发VHE。据报道多种药物较单独使用丙戊酸容易引起VHE的发生[11]，如苯巴比妥[12]、苯妥英、卡马西平、托吡酯[12]、利培酮[13]、齐拉西酮[14]等。本组3例VHE患儿发病前均联合使用喜保宁控制癫痫，不能除外喜保宁联合丙戊酸钠可能更容易产生丙戊酸脑病。本文例1在发病前腹泻，有可能腹泻导致体液丢失，血容量下降，在使用丙戊酸钠的情况下，血氨浓度升高，最终发生丙戊酸脑病。患儿行开颅手术后血脑屏障不完整，升高的血氨更易在脑脊液中聚集，引起高血氨性脑病。

丙戊酸脑病属于药物性肝性脑病，治疗原则上同肝性脑病。首先须停用丙戊酸，同时抑制血氨神经毒性作用，促进血氨代谢，这对新生儿尤为重要。王昊等[15]报道，神经外科术后VHE单纯停用丙戊酸就能取得较好的疗效。Rigamonti等[16]曾报道使用左肉毒碱后，丙戊酸脑病患者在24小时内意识障碍迅速改善。有文献报道，卡谷氨酸25 mg/kg·6h口服治疗新生儿高血氨症，10小时后血氨浓度下降一半，18小时后患儿意识逐渐恢复[17]。促进体内氨代谢清除的药物有L-鸟氨酸-L-门冬氨酸、精氨酸、苯甲酸钠[18]等。饮食上建议限制蛋白质摄入，并保证热能供应。昏迷患者应禁止从胃肠道补充蛋白质，可鼻饲或静脉滴入葡萄糖溶液。如患者意识状况好转，可逐渐增加蛋白质摄入，以维持基本的氮平衡。由于植物蛋白质富含支链氨基酸和非吸收纤维，可促进肠蠕动，被细菌分解后还可降低结肠pH值，促进粪便排出，减少氨的吸收，因此建议首选植物蛋白。术后患者可能存在应激性胃出血，导致血液中的氨进入肠道而再吸收，所以术后预防胃出血、行乳果糖灌肠以减少肠道氨的吸收。

数十年来婴幼儿癫痫的治疗变化不大，对相关药物的使用仍存在争议，丙戊酸钠用于新生儿的经验非常少，婴幼儿癫痫术后丙戊酸脑病的病例较少见，诊断相对困难。婴幼儿癫痫术后使用丙戊酸钠，一旦出现不明原因的意识改变或癫痫频率增加，应高度怀度VHE，立即停用丙戊酸钠，以避免进一步的损害。