注射用紫杉醇脂质体发生脂质体聚集分层2例原因分析及对策

孙忠华，刘汝梅，冷萍，倪倍倍，李静

（1．青岛大学附属医院药学部， 山东 青岛 266000;2．青岛市第八人民医院康复科， 山东 青岛 266000）

紫杉醇是从红豆杉属植物中提取的一种高效抗肿瘤活性的天然药物，可促进微管双聚体装配并阻止其解聚，也可使整个细胞周期微管的排列异常，阻止细胞分裂期间微管星状体的产生，从而阻碍细胞分裂，抑制肿瘤生长。目前美国已经将紫杉醇列为一线的广谱抗肿瘤药物。普通的紫杉醇溶剂内含有聚氧乙烯蓖麻油与脱水乙醇做助溶剂，容易引起过敏反应，且缺乏靶向性，副作用较大[1]，严重的不良反应可直接影响到患者用药的依从性和治疗效果，以及整个化疗方案是否能顺利进行。患者在使用普通的紫杉醇注射液时需要使用大量的激素和组织胺受体拮抗剂进行常规预处理，来降低或避免溶媒引发的过敏和超过敏反应[2]。新剂型紫杉醇脂质体注射液以冻干粉的形式存在，明显提高了药物稳定性[3]，可改变体内药动学行为，具有缓控释、不良反应少、疗效高的优点，不仅解决了难溶性的给药问题，也满足了药物制剂的很多要求[4]，已被广泛用于卵巢癌的一线化疗及卵巢转移性癌的治疗，以及曾用过含阿霉素标准化的乳腺癌患者的后续治疗或复发患者的治疗，还与顺铂联合用于不能手术或放疗的非小细胞肺癌患者的一线化疗等。伴随使用的不断增加，紫杉醇脂质体注射液使用过程中的稳定性问题也日益凸显出来，近期在我院发现了2例注射用紫杉醇脂质体溶液在正常配制使用过程中出现了脂质体聚集、分层的问题。

1 案例分析

案例1：2016年10月9号，静脉用药调配中心遵医嘱（紫杉醇脂质体210 mg入5% 葡萄糖注射液500 mL静脉滴注）为患者甲配制了紫杉醇脂质体（南京绿叶思科药业有限公司，批号：216010109，效期2017年6月30）溶液。配制过程中严格按照说明书的要求：每瓶紫杉醇脂质体加入10 mL 5% 葡萄糖注射液，用紫杉醇脂质体专用振荡器（振荡频率20Hz，振幅：X轴方向7 cm、Y轴方向7 cm、Z轴方向4 cm）振荡5分钟，后将预溶液注入到500 mL5%葡萄糖溶媒内。配制好的紫杉醇脂质体注射液当时混合均匀且无异常，经药师复核后送到临床科室，1小时后，临床护士在给患者换药前，发现紫杉醇脂质体注射液出现脂质体聚集、分层现象，立即电话通知静脉用药调配中心，相关人员迅速到达现场保留证据并联系了南京绿叶思科药业有限公司技术人员，技术人员通过现场照片及过程了解后，发来了他们公司有关脂质体聚集原因分析及解决方案，声明如下：紫杉醇脂质体溶液为微粒分散体系，在葡萄糖溶液中溶解后，以极细小微粒形式分散在溶液中，临床滴注时如出现溶液分层现象，一般为重力作用的影响，长时间静置有可能出现该现象，此现象仅为物理现象，是可逆的，不会影响药液的内在质量。解决办法建议振荡时间改为用紫杉醇脂质体专用振荡器（振荡频率20 Hz，振幅：X轴方向7 cm、Y轴方向7 cm、Z轴方向4 cm）振荡15分钟，如果在配制使用过程中出现分层现象，外力作用输液袋，药液会重新分散，不影响正常使用。同时出具了南京绿叶思科药业有限公司《注射用紫杉醇脂质体药液分层现象质量分析报告》，报告中分别就紫杉醇脂质体注射液分层后上下层药液的质量对比、分层后药液重新分散性做了实验，实验结果显示：紫杉醇脂质体溶液分层后上下层药液的粒径、平均粒径和包封率检测结果是一致的，分层现象不影响药液的质量；将分层后的药液手动摇匀，重新分散的药液含量与刚刚配制的一致。提示若紫杉醇脂质体溶液出现聚集、分层现象，适当加以振摇药液即可分散均匀，不影响药品质量。在静脉用药调配中心、临床护士和厂家相关人员三方在场的情况下，振摇已聚集分层的紫杉醇脂质体药液，聚集分层的药液确实又重新均匀分散，经过观察均匀分散后的溶液未再出现聚集分层的现象。

案例2：2017年5月19日静脉用药调配中心遵医嘱（紫杉醇脂质体240 mg 入5% 葡萄糖注射液500 mL静脉滴注），为患者乙配制了紫杉醇脂质体（南京绿叶思科药业有限公司，批号：116070509，效期2017.12）溶液，配制好的溶液当时混合均匀并无异常，经药师复核后送到临床科室，使用前也未发现异常，但在使用过程中出现了聚集、分层现象。临床护士立即电话通知静脉用药调配中心，静脉用药调配中心接到电话后先调取配制过程监控，回顾配制过程：当天上午8∶58分，主管护师开始按医嘱配制紫杉醇脂质体溶液，每支按照说明书要求并采纳了上次出现紫杉醇脂质体注射液聚集分层时技术人员的建议，用10 mL 5%葡萄糖注射液溶解，并按规定放置于紫杉醇脂质体专用振荡器上振荡15 min，上午9∶00开始震荡，9∶15停止震荡后将预溶的药液注入液体袋子里稀释，配制过程符合配制要求，配制好的溶液未发现任何异常，9∶40打包送往科室。通过监控回顾，初步排除操作不当的可能。科室11点开始使用，使用前未发现异常，也未在药液里添加任何其他药物，并严格按照要求进行了冲管，12∶30左右护士发现出现分层。怀疑还是因为重力作用出现的物理现象，并及时向临床科室解释了紫杉醇脂质体注射液出现聚集、分层的原因及处理办法，现场指导临床护士振摇药液，发现分层的药液重新均匀分散，初步印证了先前的判断。嘱咐临床护士在患者使用过程中加强观察，并做用药后随访，发现患者乙未出现不适，各项检查结果正常。

2 讨论

2.1 紫杉醇脂质体注射液稳定性的影响因素

紫杉醇脂质体注射液溶于5% 葡萄糖注射液后，正常情况下稳定性较好，可以在室温（25℃）和室内灯光下24小时内保持各项指标的稳定，但脂质体使用中易受到多因素影响破坏膜完整性，出现药物渗漏，脂质体聚集、沉降或分层等现象[5]。具体影响紫杉醇脂质体注射液稳定性的因素主要可分为配制、使用过程中和生产过程中的影响因素。配制、使用过程中稳定性的影响因素主要有：振荡器的选择、振摇的时间、预溶的液体量、配制后放置的时间、运输过程和储存条件等。生产过程中的影响因素主要为制备工艺的选择。目前紫杉醇脂质体制备方法较多，比较简单实用的方法有超声薄膜法和逆相蒸发法[6]。制备工艺的不同、制备的温度和转速等可直接影响脂质体的包封率及成品的稳定性。

2.2 紫杉醇脂质体注射液配制过程

说明书对紫杉醇脂质体配制过程有严格的要求：配置前先向瓶内加入10 mL5%葡萄糖注射液预溶，再使用专用振荡器（振荡频率20 Hz，振幅：X轴方向7 cm、Y轴方向7 cm、Z轴方向4 cm）振荡5分钟。但实践研究及查阅相关资料后发现，紫杉醇脂质体冻干粉在预溶时加入10～15 mL5%葡萄糖注射液，使用专用涡轮电子振荡器振摇15 min时，混悬液中药物粒径、包封率效果最佳。普通振荡器在相同的振摇时间下药物颗粒粒径较大，分布不均匀，容易引起成品输液发生聚集、沉淀或分层等不稳定现象[5]，而且振荡器使用一段时间后，振荡频率、振幅可能发生改变，一旦不符合紫杉醇脂质体的预溶要求，会影响预溶药液的粒径、分布均匀度等，进而影响到药液的稳定性。所以选用紫杉醇脂质体专用振荡器并保证振荡频率和振幅稳定，对配制好的成品输液的稳定性至关重要。建议在配制过程中必须使用紫杉醇脂质体专用振荡器，保证振摇时间为15 min，同时根据振荡器的使用情况特别是振荡频率和振幅的变化，定期更换专用振荡器。

2.3 紫杉醇脂质体注射液使用注意事项

紫杉醇脂质体注射液使用中，护士应密切观察患者的生命体征，掌握可能出现的各种不良反应，并及时采取正确的预处理和护理，做好延伸护理，对肿瘤患者继续治疗和提高生活质量有重要的意义[7]。输注过程中应注意避免紫杉醇脂质体接触生理盐水或其他非5%葡萄糖注射液，建议滴注前后给予5%葡萄糖注射液冲管。输注时应选用符合国家标准的一次性普通输液器输注，以免影响滴注[8]。运输、储存过程中也要严格按照紫杉醇脂质体的运输、储存要求操作，特别是储存需用冰箱冷藏，所以要严格冷链管理，临用前从冰箱中取出，现配现取。

2.4 紫杉醇脂质体注射液使用中出现聚集、分层现象的处理

紫杉醇脂质体注射液在临床使用中一旦出现聚集、分层现象，应及时分析原因并区别对待。如果是因放置时间较长，在重力作用下出现的聚集、分层现象，适当振摇，可使药液重新分散均匀，不影响质量，可以继续使用，同时临床医护人员应加强观察和巡视，防止病人出现不适或其他情况。如果药液经振摇后仍不能均匀分散，或者怀疑是药品质量、配置不当引起的聚集、分层，则应立即停止使用，保留证据，查找原因并按照药物相关性不良事件报告流程报告。根据最终的调查结果做出相应的对策，如果聚集、分层是因配制、使用环节不当造成的，则应充分利用好追踪方法学、根本原因分析、PDCA循环等管理工具，做到持续改进，减少或避免同类事件的发生；如果是药品质量原因，则应报告相关部门按照医院的相关规定处理。

紫杉醇作为一线抗肿瘤药物，在临床中的地位越来越高；脂质体既可用于载亲水性药物也可用于载亲脂性药物，是一种理想的肿瘤给药系统[9]。二者的完美结合可更好的造福患者。紫杉醇脂质体较普通紫杉醇不仅能使药物在体内的浓度维持较长时间，还能使药物更好的聚集于肿瘤靶向组织，从而提高疗效，减少毒副作用[10]。为了确保紫杉醇脂质体注射液的质量，减少使用过程中脂质体聚集、分层等不稳定现象的发生，须从生产、运输、储存、配制、使用等各环节规范操作，严格把关。当然紫杉醇脂质体注射液自身还存在一些缺陷和不足，有待进一步改进，持续研制稳定性更高，靶向性、疗效更好，副作用更低的剂型以及筛选更好的制备工艺也尤为重要。