磷酸奥司他韦4例不良反应分析

赵熙婷，王奎鹏，孟祥乐

（河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000）

流行感冒通常在冬春季节暴发，多发于免疫力较弱的儿童和老年人。2017年冬季流感患者较2015年、2016年明显增加，病毒以乙型流感病毒为主，此病毒发病趋于低龄化，临床症状以发热、咽痛或恶寒为主，而且多数患者起病后有发热迅速、难以退热、发热反复的特点，疾病后期咳嗽迁延日久。磷酸奥司他韦是治疗甲型、乙型流感的有效药物，可抑制感染性病毒的复制、释放和扩散，对儿童和老年患者均适用，但因缺乏临床应用数据，安全性有待评价，特别是应用于乙型流感。我院儿科为区域医疗中心，在使用磷酸奥司他韦治疗流感患儿时出现了4例不良反应，本文旨在通过分析此4例不良反应报告，探讨磷酸奥司他韦不良反应发生的影响因素及规律，对患儿安全、合理用药提供可靠依据。

1 病例资料

案例1：患儿：杨某，男，5岁，间断发热，热峰39.7℃，头痛5 d，额顶部疼痛为主，咳嗽，少痰，腹痛，以脐周痛为主，血常规示：白细胞3.3×109/L，中性粒细胞百分比24.8%，淋巴细胞百分比66.1%，降钙素原0.53 ng/mL。流感病毒抗原测定（甲型、乙型）结果：甲型流感病毒抗原阳性。给予磷酸奥司他韦颗粒45 mg，bid，口服，联合连花清瘟颗粒1/3袋，3次/日，口服，抗流感病毒治疗。患儿当日晚首次服用磷酸奥司他韦颗粒半小时内出现呕吐，后未补服药物。次日晨患儿服用磷酸奥司他韦后再次出现呕吐，后未再给予该药物。经过对症治疗及中药汤剂综合治疗后，体温恢复至正常，症状明显好转。

案例2：患儿：男，6岁，无明显诱因出现发热，热峰40.1℃，咳嗽，咽腔充血，扁桃体Ⅰ度肿大，双肺听诊呼吸音粗，可闻及湿啰音，胸部CT示：右肺炎性病变。既往有肾病综合征病史7月余，现给予甲泼尼龙片2 mg隔日口服治疗。血常规示：白细胞6.9×109/L，中性粒细胞百分比81.4%，淋巴细胞百分比9.8%。给予头孢呋辛抗感染治疗2 d，效果不佳，仍发热，并出现轻度胸闷憋气。考虑病毒性肺炎，加用磷酸奥司他韦颗粒45 mg，bid，口服。转入PICU病区，实验室检查示：白细胞8.2×109/L，中性粒细胞百分比33.8%，淋巴细胞百分比51.6%，血氧饱和度82%～85%，予以NCPAP辅助通气。复查胸部CT较治疗前明显进展，左肺新发高密度影。给予美罗培南抗感染，甲泼尼龙抗炎，布地奈德联合特布他林雾化吸入，以及补液等综合治疗。患儿服用磷酸奥司他韦颗粒2日后，出现烦躁、失眠、易哭闹等症状，考虑患儿感染较重，且仍有发热，未予停药。患儿体温控制，停用磷酸奥司他韦颗粒，继续给予美罗培南抗感染，对症支持、中药等综合治疗。患儿症状逐渐好转，烦躁、失眠症状消失。

案例3：患儿：女，6岁，无明显诱因出现发热，热峰39.5℃，咳嗽，双肺听诊呼吸音粗，未闻及干湿罗音，血常规示：白细胞3.9×109/L，中性粒细胞百分比48.5%，淋巴细胞百分比39.6%，降钙素原0.55 ng/mL。给予头孢呋辛抗感染、布洛芬对症退热治疗，布地奈德联合特布他林雾化吸入，中药等综合治疗。患儿仍持续发热，热峰39.2℃，流感病毒抗原测定（甲型、乙型）结果示：乙型流感病毒抗原阳性。给予磷酸奥司他韦颗粒45 mg，bid，口服，抗流感病毒治疗。患儿当日下午首次服用磷酸奥司他韦颗粒5分钟内出现呕吐，呕吐后未补服药物。次日患儿再次服用磷酸奥司他韦后未出现呕吐。

案例4：患儿：男，3岁，咳嗽，伴发热、畏寒，热峰39.1℃，咽充血，双侧扁桃体Ⅰ度肿大，双肺布满湿啰音及喘鸣音。肺部CT示：支气管肺炎。实验室检查示：白细胞9.5×109/L，中性粒细胞百分比81.5%，淋巴细胞百分比9.8%，降钙素原0.24 ng/mL。查流感病毒抗原测定（甲型、乙型）结果示：甲型流感病毒抗原阳性。给予美罗培南抗感染，磷酸奥司他韦颗粒30 mg，bid，口服，联合中药颗粒抗流感病毒治疗。患儿服用磷酸奥司他韦颗粒1日后出现烦躁、易哭闹、入睡困难等情绪异常。考虑患儿烦躁情绪较重，停用磷酸奥司他韦颗粒，继续中药颗粒抗流感病毒治疗。患儿未再出现情绪异常，咳嗽减轻，肺部听诊好转。

2 讨论

流行感冒是临床常见的一种急性病毒性呼吸道传染性疾病，病毒的复制增殖能力与传染性均较强，加之病毒（主要是甲型流感病毒）的变异性和不可预知性，造成爆发流行时常出现。治疗不及时会引起肺部感染、神经系统受损及心肌炎等并发症，严重危及患者生命健康[1]。故须尽早诊断，及时采用有效的抗病毒药物进行治疗。

磷酸奥司他韦代谢产物——奥司他韦羧酸盐是强效的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，能竞争性地与流感病毒神经氨酸酶（NA）的作用位点结合，选择性地抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶活性，从而抑制病毒在被感染的细胞中复制和释放，减少流感病毒的散播，有效预防流感和缓解症状[2]。NA作用位点的氨基酸序列高度保守，患者不易对病毒产生耐药，且选择性高[3]。尹鋆[4]研究证实给予季节性流行病毒感冒患儿磷酸奥司他韦治疗，可有效抑制及消除病毒感染，利于体温降低和血清炎性因子C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素（IL）-6及γ-干扰素（IFN）水平改善，缓解临床不适，具有临床应用价值。

胃和小肠是磷酸奥司他韦发挥作用的主要部位，婴幼儿和青少年患者的胃肠道尚未发育成熟，对药物的生物利用度较低，恶心、呕吐等胃肠道反应的发生率较常见，故通常建议饭后服用，可有效减少此类不良反应。Morimoto K等[5]研究证实，幼年大鼠脑组织内磷酸奥司他韦的浓度远高于成年大鼠。类比到人类，婴幼儿和青少年使用磷酸奥司他韦后可能更易出现神经精神事件。故推测使用磷酸奥司他韦是否出现神经精神不良事件与人种及年龄有关，但有待进一步验证[6]。

本文4例不良反应报告中有2例出现胃肠道反应，2例出现神经精神不良事件；2例为甲型流感患者，1例为乙型流感患者，1例未做流感病毒抗原测定。患者出现不良反应后，均未用药干预，停药处理后不良症状缓解。说明磷酸奥司他韦治疗流感特异性强，安全性较高，ADR发生率低，但是对于婴幼儿和青少年等特殊人群，因缺乏相关安全性数据，使用时应严格掌握适应证和药物的用法用量。用药过程中应密切观察，警惕迟发变态反应的发生，发现异常立即停药，及时处理，避免导致严重后果[7]。要科学合理的联用抗病毒中药制剂，尽量减少此药摄入量，提升治疗总有效率，缩短疗程，降低不良反应的发生。