进展期胃癌患者D2根治术后行同步放化疗的疗效Meta分析

张敏杰 樊永强 董胜利

(山西医科大学第二医院普外科，太原市 030001，电子邮箱：931448886@qq.com)

胃癌是全球第五大恶性肿瘤[1]，受健康意识、诊断水平等因素影响，我国胃癌患者一经确诊，多已进入进展期，需接受手术治疗。但单纯手术并不能达到完全根治肿瘤的目的，其术后的高复发率[2]使辅助治疗的作用不容忽视。多项研究表明，进展期胃癌术后辅以放疗或化疗等治疗可减少局部复发及转移，提高术后生存率，有效改善预后[3-5]。2001年，前瞻性随机对照试验INT0116的结果显示，胃癌术后辅以同步放化疗可明显延长患者生存时间，提高无复发生存率[6]；随后，课题组报告了试验的新进展，进一步证实了这一观点[7]。但同步放化疗在胃癌中的作用仍然备受争议：首先，INT0116试验中的对照组患者接受的是单纯手术而非化疗；其次，INT0116试验中接受D2淋巴结清扫的患者仅占10%，无法证明此类患者能否从术后同步放化疗中获益，同步放化疗可能只是淋巴结清扫不彻底的补救措施；另外，同步放化疗毒性较大，患者耐受性差。目前，进展期胃癌D2根治术后的主要辅助治疗手段是单纯化疗，但随着近年来放疗技术的不断发展，三维适型放射治疗(three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)、调强放射治疗(intensity modulated radiotherapy，IMRT)等新技术的应用使精确放疗成为可能。本研究通过系统分析，评价临床进展期胃癌患者D2根治术后行同步放化疗或单纯化疗的疗效及安全性，旨在为进展期胃癌患者术后辅助治疗方案的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane Library、中国知网、万方数据库、维普中文期刊数据库、中国生物医学文献数据库，搜集关于进展期胃癌患者D2根治术后行同步放化疗与单纯化疗疗效的随机对照试验。中文检索词包括胃癌、胃肿瘤、D2、放化疗、化疗、随机，英文检索词为gastric cancer、stomach neoplasms、stomach cancer、chemoradiotherapy、chemotherapy、D2、randomly。为防止遗漏，对纳入文献的参考文献进行溯源检索。检索时限均从建库至2018年8月。

1.2 文献纳入标准 (1)研究类型为随机对照试验，不限语种。(2)研究对象：① 经组织病理或细胞学检查证实为胃癌；② 经胃镜及影像学检查发现癌组织侵犯超出黏膜下层，符合进展期胃癌诊断标准；③ 患者术前未接受过化疗、放疗或其他综合性治疗；④ 患者一般状况良好，血常规、肝肾功能、心电图检查无明显异常；⑤ 不限国籍、种族、性别和年龄。(3)干预措施：试验组患者接受同步放化疗，对照组患者接受单纯化疗。两组化疗方案完全相同，何种放疗方案以及化疗的具体给药方式不限；(4)结局指标中应至少包含以下其中一项，包括生存率、无病生存率、远处转移率、复发率及治疗相关不良反应。(5)文献直接提供比值比(odds ratio，OR)及其95%CI，或提供能够转换为OR及95%CI的原始数据。

1.3 文献排除标准 (1)患者已出现远处转移；(2)手术方式非D2根治术；(3)数据不完整，结局效应不明显；(4)对同一研究人群重复发表的文献；(5)试验设计缺乏对照组；(6)病例对照研究、综述、病例报道、摘要；(7)无相关结局指标的文献。

1.4 文献筛选与资料提取 由两名研究者按照纳入和排除标准，独立进行文献筛选和资料提取，有不同意见通过协商解决或由第3位研究者协助裁定。资料提取内容包括：(1)纳入研究的基本情况，包括文题、第一作者、发表年份、地区等；(2)纳入研究的基线特征，如样本量、患者年龄、胃癌组织学类型、随访时间等；(3)具体干预措施；(4)Cochrane标准偏倚风险评估的关键要素；(5)所关注的结局指标及其结果。

1.5 纳入文献的质量评价 按照Cochrane系统评价手册中的偏倚风险评估标准对纳入试验进行评估。评价主要内容有以下7项：(1)随机分配序列的产生；(2)分配隐藏；(3)对参与者和实施者施盲；(4)对结局评价者施盲；(5)结局资料的完整性；(6)是否存在对目标结局的选择性报告；(7)其他偏倚的控制。其中，“Low risk”代表低风险，“Unclear risk”代表无充足证据对其偏倚进行判断，“High risk”代表高风险。

1.6 统计学分析 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。采用OR值及95%CI为效应分析统计量。通过异质性检验判断纳入研究结果间是否存在统计学异质性，若P>0.10，I2<50%，则表示各研究结果间无异质性，采用固定效应模型进行合并分析；反之则表示各研究结果间存在异质性，进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 检索结果、纳入文献的基本特征及质量 初检共获得文献270篇，经剔除重复文献、全文阅读等步骤，按照纳入排除标准最终纳入10篇文献[8-17]，均为随机对照试验，其中8篇[8-15]来自中国，2篇[16-17]来自韩国。共纳入进展期胃癌D2根治术后患者710例，其中357例患者术后接受同步放化疗，353例患者术后接受单纯化疗。见表1。偏倚风险评估结果显示，文献总体质量较好。见图1。

表1 纳入文献的基本特征

注：ECOG：美国东部肿瘤协作组评分。FOLFOX4方案：奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙；ECF方案：表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶；XELOX方案：奥沙利铂+卡培他滨；SOX方案：奥沙利铂+替吉奥胶囊；FP方案：5-氟尿嘧啶+顺铂；FL方案：5-氟尿嘧啶+四氢叶酸。“—”表示文献未提供各组的年龄数据；“*”表示平均年龄。

图1 纳入研究的偏倚风险评估

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总生存率：共7篇文献[8-9，11-15]对术后1年、2年生存率进行了描述，共6篇文献[8,10,12-15]对术后3年生存率进行了描述，共2篇文献[16-17]对术后5年生存率进行了描述。各研究间无统计学异质性，均采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组患者的1年(OR=2.32，95%CI：1.50～3.59；P<0.001)、2年(OR=2.74，95%CI：1.89～3.96；P<0.001)、3年(OR=2.44，95%CI：1.67～3.57；P<0.001)生存率均高于对照组，但两组患者的5年生存率差异无统计学意义(OR=1.35，95%CI：0.69～2.63；P=0.39)。见图2。

图2 两组患者1、2、3、5年生存率的Meta分析

2.2.2 无病生存率：共2篇文献[12-13]对术后1年、2年无病生存率进行了描述，共6篇文献[10,12-13,15-17]对术后3年无病生存率进行了描述，共2篇文献[16-17]对术后5年无病生存率进行了描述。各研究间无统计学异质性，均采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组患者的1年(OR=1.94，95%CI：1.03～3.64；P=0.04)、2年(OR=1.80，95%CI：1.02～3.17；P=0.04)、3年(OR=2.30，95%CI：1.53～3.44；P<0.001)无病生存率均高于对照组，但两组患者的5年无病生存率差异无统计学意义(OR=1.79，95%CI：0.92～3.49；P=0.09)。见图3。

图3 两组患者1、2、3、5年无病生存率的Meta分析

2.2.3 复发率：共2篇文献[11，14]对术后1年、2年复发率进行了描述，共2篇文献[10，14]对术后3年复发率进行了描述。各研究间无统计学异质性，均采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组患者的1年(OR=0.27，95%CI：0.11～0.64；P=0.003)、2年(OR=0.29，95%CI：0.13～0.64；P=0.002)、3年(OR=0.26，95%CI：0.11～0.59；P=0.001)复发率均低于对照组。见图4。

图4 两组患者1、2、3年复发率的Meta分析

2.2.4 远处转移率：共3篇文献[8，16-17]对术后远处转移率进行了描述。合并远处转移率时，各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组患者的远处转移率低于对照组(OR=0.44，95%CI：0.24～0.80；P=0.008)。见图5。

图5 两组患者远处转移率的Meta分析

2.2.5 不良反应：共9篇文献[8-16]对患者接受辅助治疗后3～4级不良反应进行了描述。在合并各项3～4级不良反应时，各研究间无统计学异质性，均采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组患者中性粒细胞减少发生率高于对照组(P<0.05)，而其他各项3～4级不良反应在两组患者中的发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见图6及表2。

图6 两组患者3～4级不良反应的meta分析

表2 3～4级不良反应Meta分析的文献特征及异质性检验结果

2.3 发表偏倚 结局指标中，1年复发率纳入文献最多，为7篇，因纳入研究数量不足10篇，故未行漏斗图检验。

3 讨 论

单纯根治性手术治疗无法保证根治胃癌。Liu等[18]对1 304例行单纯根治性手术的胃癌患者进行分析，发现有554例患者术后2年内胃癌复发，这提示术后行辅助治疗非常重要。多项荟萃研究结果已经表明，术后辅助化疗可为进展期胃癌D2根治术术后患者带来明显生存获益[19-21]。而放疗作为传统的辅助治疗手段，能否与化疗联用以增强其治疗有效性，同时其不良反应是否可耐受，均值得关注。有学者发现，与接受单纯手术者相比，D2根治术后接受同步放化疗的进展期胃癌患者的复发及死亡风险均降低20%[22]；与单纯化疗比较，同步放化疗并未显著改善患者胃癌D2根治术后3年的无病生存率[23]。但由于该试验纳入人群中包含早期胃癌患者，使得整体预后较好，故证据等级有限。

本研究结果显示，与单纯化疗相比，术后接受同步放化疗的患者术后1～3年的生存率及无病生存率更高，术后1～3年复发率、转移率更低(P<0.05)。这提示，进展期胃癌D2根治术后辅以同步放化疗，可为患者带来明显的近期生存获益，并能减少远处转移的风险；同时，放化疗的联合应用可减少胃癌术后复发，这与Lee等[23]的研究结果相似。但两组术后5年的生存率及无病生存率差异并无统计学意义(P>0.05)，说明但同步放化疗给患者带来的远期生存获益并不明显。本研究结果还显示，试验组患者的中性粒细胞减少发生率高于对照组(P<0.05)，但并未报告中性粒细胞减少伴发热的病例，说明与单纯化疗相比，同步放化疗并未增加患者细菌感染风险；而在其他不良反应发生率方面，两组比较并无统差异计学意义(P>0.05)，提示同步放化疗的安全性与单纯化疗相当。

目前，胃癌患者术后放、化疗方案的最佳选择尚不明确，本研究纳入的10篇文献采用的放、化疗方案亦不尽相同，这可能导致患者预后结果的差异，从而影响Meta分析的结果。随着医学的进步，放化疗方案的改进可能为患者带来更大的生存获益。在化疗方面：S-1是一种口服氟尿嘧啶类药物，其吸收可不受胃切除术的影响[24]。有研究表明，与单纯手术相比，D2根治术后辅以S-1化疗的Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者其死亡风险降低，3～4级不良反应发生率均未超过6%[25]；此外，Ⅰ/Ⅱ期临床试验也证实S-1联合调强放射治疗在胃癌根治术后患者中的有效性及安全性[26]。因此，S-1联合放疗或可作为胃癌根治术后同步放化疗的有效选择。(2)Schwartz等[27]采用放疗联合紫杉醇或顺铂+5-氟尿嘧啶治疗胃癌根治术后患者，发现两种方案的胃肠道毒性均过大；但若在顺铂+5-氟尿嘧啶方案中去除5-氟尿嘧啶，则患者生存获益明显降低，故这两种方案均不推荐。放疗方面：二维放疗适形度差，对胃周正常组织器官如肝、肾、肠道、脊髓的功能影响较大，3D-CRT的效果在一定程度上优于二维放疗[28]；IMRT可以向患者体内特定区域提供高剂量的辐射，对周围组织影响较小，也是一个不错的选择；此外，容积调强弧形治疗技术、螺旋断层放疗等先进技术的开展更有利于优化局部放疗剂量，同时保护正常组织器官，从而进一步降低不良反应发生率，提高患者治疗完成率。

本系统评价存在以下不足：(1)文献检索可能不够全面，纳入分析的文献均来自东亚国家，缺乏欧美、日本等国家的数据。(2)纳入的文献质量一般，仅有3篇描述了随机的方式，部分文献缺乏无病生存率、生存率等重要指标。(3)受原始资料的限制，无法进行TNM分期及术后病理方面的亚组分析。

综上所述，进展期胃癌患者D2根治术术后辅以同步放化疗的疗效优于单纯化疗，尤其在控制局部复发方面，且其安全性与单纯化疗相当。但同步放化疗对患者的远期生存获益的影响仍不明确，需临床进一步探索。