极低出生体质量儿支气管肺发育不良潮气呼吸肺功能动态随访

郑拉洁，苏卫东，黄育丹

(温州市中西医结合医院 温州市儿童医院新生儿科，浙江 温州 325000)

与旧“支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)”不同的是，“新型BPD”更多的与肺泡、肺血管延迟发育有关，病理特点包括肺泡结构简单化、毛细血管结构异型化、肺间充质细胞不同程度纤维增生[1-2]。虽然已有较多文献阐述了那些存在“新型BPD”的早产儿早期肺功能异常表现，但对于这部分患儿不成熟肺的发育状况及今后的修复情况却了解甚少。本文通过对发展为BPD的极低出生体质量儿进行随访跟踪，阐述了其对婴儿期呼吸道疾病的影响及积极防治BPD的重要性。

1资料与方法

1.1基本资料

选取2017年2月至2018年2月入住温州市中西医结合医院新生儿科的极低出生体质量早产儿286例为研究对象(胎龄<37周，出生体重为1 000～<1 500g)。剔除标准：①母亲有吸烟病史；②各种先天畸形，如消化道及呼吸道畸形、复杂性先天性心脏病、染色体疾病、遗传代谢性疾病；③严重脑损伤，如重度缺氧缺血性脑损伤、癫痫发作病情控制欠佳、Ⅲ度及以上颅内出血、脑室周围白质软化、严重胆红素脑病；④中途放弃治疗，出院时仍未脱氧者。本次共剔除38例，剩余248例在出院前1周内顺利完成首次潮气呼吸肺功能检测。出院后矫正胎龄3个月时行第2次潮气呼吸肺功能检测，剔除测测前1～2周有呼吸道感染者4例，因重症肺炎死亡3例，检测过程失败5例，共236例顺利完成第2次潮气呼吸肺功能检测，详细记录各指标并进行分析研究。依据是否发展为BPD将236例患儿分为BPD组59例和非BPD组177例，其中再以病情程度将BPD组分为轻度组28例，中度组28例，重度组13例。所有研究对象的监护人均知情同意。

1.2支气管肺发育不良的诊断

任何氧依赖[吸氧浓度(fraction of inspired oxygen，FiO2)>21%]超过28天的新生儿，BPD严重程度分级：①胎龄<32周，根据矫正胎龄36周或出院时需FiO2分为轻度(未用氧)、中度(FiO2<30%)、重度(FiO2≥30%或需机械通气)；②胎龄≥32周，根据生后56天或出院时需FiO2及需氧浓度分为轻、中、重度[3]。急性呼吸窘迫综合征(respiratorydistress syndrome，RDS)、新生儿坏死性小肠结肠炎(neonatal necrotizing enterocolitis，NEC)诊断标准均参考《实用新生儿学》[3]。动脉导管未闭(pediatric patent ductus arteriosus，PDA)诊断由常规筛查心脏B超确诊。晚发型败血症(late onset sepsis，LOS)指在出生72小时后发生的败血症[4]。呼吸机相关性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)指机械通气48小时后至拔管后48小时内出现的肺部感染[5]。出院时宫外发育迟缓(extrauterine growth retardation，EUGR)指出院时生长发育指标在相应宫内生长速度期望值的第10百分位水平以下[6]。

1.3检测方法

所有接受检测的患儿均记录体质量、身长及头围，由本院完全不了解患儿病史的专业医师行潮气呼吸肺功能检测，患儿生命体征稳定，大气吸入下经皮氧饱和度为90%以上。检测仪器为德国JAEGER公司生产的Master Screen Paed肺功能仪。第1次在喂奶后安静入睡下进行检测，第2次在10%水合氯醛灌肠镇静下进行检测。患儿处于仰卧位，颈部无支撑，选择大小适合的面罩，轻扣于患儿口鼻上，选取5次(每次15～20次呼吸)最佳(呼吸曲线最平稳)检测结果，取平均值。记录各组患儿潮气量(tidal volume，VT)，呼吸频率(respiratory rate，RR)，呼吸峰流速(peak tidal expiratory flow，PTFE)，75%、50%、25%潮气量时呼气流速(TEF75、TEF50、TEF25)，达峰容积比(VPEF/VE)，达峰时间比(TPEF/tE)进行统计分析。

1.4统计学方法

2结果

2.1两次生长指标检测及一般情况

第1次检测时体质量比较，重度组均较轻度组、中度组和非BPD组轻(t值分别-2.872、-2.087、-3.487，均P<0.05)；第2次检测时体质量比较，重度组较非BPD组轻(t=-2.737，P<0.05)，其余生长指标比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 两次检测时各组患儿生长指标比较结果

注：与非BPD组比较，aP<0.05；与轻度组比较，bP<0.05；与中度组比较，cP<0.05；矫正胎龄(postmenstrual age，PMA)。

各组患儿一般情况显示，各组患儿的绒毛膜羊膜炎、机械通气、PDA、VAP和EUGR的发生率，及出生体质量、出生胎龄、用氧时间，经比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。绒毛膜羊膜炎发生率比较，中度组、重度组较非BPD组、轻度组高；出生体质量比较，重度组均较其余三组低，中度组较非BPD组、轻度组低；胎龄比较，重度组均较中度组、轻度组、非BPD组小(t值分别为-1.862、-3.678、-6.242)，中度组、轻度组均较非BPD组小(t值分别为-5.010、-3.746)；机械通气率比较，重度组较轻度组、非BPD组高(χ2值分别为6.850、23.819)，中度组、轻度组较非BPD组高(χ2值分别为11.996、6.000)；用氧时间比较，BPD组中的轻度组、中度组、重度组均较非BPD组长(t值分别为37.388、45.806、39.726)，重度组、中度组均较轻度组长(t值分别为12.263、10.947)，重度组较中度组长(t=2.811)，随BPD程度加重用氧时间越长；PDA发生率比较，BPD组中的轻度组、中度组、重度组均较非BPD组高(χ2值分别为5.427、4.570、5.370)；VAP发生率比较，重度组较非BPD组高(χ2=8.157)；EUGR发生率比较，中度组、重度组均较非BPD高(χ2值分别为10.684、25.031)，重度组高于轻度组(χ2=7.299)，以上指标比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。各组产期激素使用率、胎膜早破发生率、剖宫产率、男女比例、小于胎龄儿比例、1分钟和5分钟Apgar评分、RDS发生率、LOS发生率、NEC发生率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

表2 各组患儿一般情况比较

注：与非BPD组比较，aP<0.05；与轻度组比较，bP<0.05；与中度组比较，cP<0.05。

2.2各组第1次检测潮气呼吸肺功能指标情况

各组第1次检测潮气呼吸肺功能指标中，RR、PTEF、TEF75、TEF50、TEF25、VPEF/VE、TPEF/tE比较差异均有统计学意义(均P<0.05)，潮气量(VT)各组间比较无统计学意义(P>0.05)。RR比较中度组、重度组均较轻度及非BPD组快(t值分别为3.556、5.869、5.555、8.069)，重度组较中度组快(t=8.069)；PTEF(t值分别为8.619、5.200、6.352)、TEF75(t值分别为12.343、7.240、10.547)、TEF50(t值分别为8.919、5.666、6.920)、TEF25(t值分别为5.634、3.761、4.861)比较重度组均较轻度组、中度组和非BPD组快，而非BPD组(t值分别为2.786、5.384、4.788、2.395)及中度组(t值分别为3.269、4.919、3.056、1.721)较轻度组快；VPEF/VE(t值分别为-5.067、-2.457、-9.725)、TPEF/tE(t值分别为-5.351、-2.566、-9.571)比较重度组均较轻度组、中度组和非BPD组低，中度组均较轻度组(t值分别为-2.852、-3.041)和非BPD组低(t值分别为-7.495、-7.195)，轻度组较非BPD组低(t值分别为-3.839、-3.301)，以上指标比较差异均有统计学意义(均P<0.05)，提示随着BPD程度加重，下降越明显，见表3。

表3 各组第1次检测潮气呼吸肺功能指标的比较结果

注：与非BPD组比较，aP<0.05；与轻度组比较，bP<0.05；与中度组比较，cP<0.05。

2.3各组第2次检测潮气呼吸肺功能指标情况

各组第2次检测潮气呼吸肺功能指标中，PTEF、TEF75、TEF50、TEF25、VPEF/VE、TPEF/tE比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。重度组PTEF、TEF75、TEF50、TEF25、VPEF/VE、TPEF/tE与轻度组(t值分别为5.869、5.835、3.357、2.662、-2.962、-4.344)、中度组(t值分别为2.380、4.420、2.312、2.316、-2.963、-3.685)、非BPD组(t值分别为8.069、7.223、3.568、3.367、-4.764、-5.807)比较差异均有统计学意义(均P<0.05)，而非BPD组、轻度组、中度组各项指标比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表4。

表4 各组第2次检测潮气呼吸肺功能指标的比较结果

注：与非BPD组比较，aP<0.05；与轻度组比较，bP<0.05；与中度组比较，cP<0.05。

3讨论

3.1 BPD的病理特点

早产打破了宫内正常发育的程序，使早产儿过早暴露于相对高氧的环境中，同时存在的一些危险因素，如绒毛膜羊膜炎、肺部感染、机械通气、氧疗等，也在肺功能障碍中扮演了重要角色[7]。支气管肺发育不良是影响早产儿的一种严重慢性肺部疾病，病理异常表现在肺腺泡的异常发育(肺泡发育停滞)，弹性纤维异常沉积，异常的肺泡毛细血管生长，导致肺泡数量少，结构简单化[1]，其均是导致这部分患儿肺功能异常的结构基础，从出生至儿童时期甚至到青春期都存在气道阻塞及气道高反映的表现[8]。

3.2潮气呼吸肺功能检测结果分析

国外已有对在出院前有异常肺功能的患儿进行跟踪随访研究，发现极早早产儿存在持续肺泡损伤，不管有无支气管肺发育不良，均存在儿童时期的肺功能障碍[9]。本研究中显示，胎龄及出生体质量均对早产儿是否发生BPD及BPD严重程度有明显影响。虽然张伟等[10]对不同体质量新生儿潮气呼吸肺功能特征研究发现体重越小肺功能障碍越明显，但并未对造成肺功能影响的其他因素进行分析。目前尚无法明确支气管肺发育不良时肺部的发育机制，也不清楚未成熟肺如何恢复。其他一些因素，如定植在人类泌尿生殖系统的某些微生物在特定条件下通过逆行上传，引起绒毛膜羊膜炎，导致女性围产期不良妊娠结局如早产、新生儿肺部感染等[11]，增加了其生后肺部的暴露损伤。有研究显示母亲患绒毛膜羊膜炎较未患绒毛膜羊膜炎者，早产儿发生BPD的风险高[12]。本研究显示中、重度BPD患儿母亲绒毛膜羊膜炎发病率明显高于其余组，与其结论一致。Chen等[13]研究发现极低出生体质量儿存在持续PDA开放时，大量的左向右分流导致肺循环血量增加，引起肺水肿，肺顺应性下降，造成持续的低氧血症及高碳酸血症，这部分患儿更容易发生BPD，与本研究结果一致；同时机械通气率的增加、伴随VAP发生率也相应增加；BPD患儿呼吸做功增加，救治过程中液体量的限制，利尿剂的使用，均使得患儿生长所需热卡难以得到满足，造成宫外发育迟缓[14]。

既往研究发现发展为BPD的患儿在出生1周左右气道阻力就已经增加[15]，可能由于气道上皮细胞增生肥大，后期暴露于高氧、机械通气，合并白三烯、血小板活化因子等炎症介质的释放至纤毛受损，黏膜水肿，成为BPD患儿气流受阻、气道高反应的病理基础。本研究中第1次检测潮气呼吸肺功能，体现气道阻力的指标PTEF、TEF75、TEF50、TEF25比较提示，BPD程度越重，上述指标越快，同时为了维持氧合及清除二氧化碳潴留，呼吸频率代偿性增快，通过狭窄的气道，气流速度则越快，而轻度BPD患儿气道狭窄程度尚不足以导致气体流速增加。VPEF/VE、TPEF/tE则更能体现小气道阻塞情况，随着BPD程度加重，VPEF/VE和TPEF/tE下降明显。

Ehrenkranz[16]认为，在BPD患儿中，生后两年内的营养状况直接影响今后的肺部发育，建议尤其在生后两年内进行营养干预，以防止儿童时期出现的不良后遗症。Filbrun等[17]发现，体质量增长理想的BPD患儿(>18g·kg-1·d-1)，肺功能指标有显著改善[用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、0.5秒用力呼气量(0.5 second forced expiratory volume，FEV0.5)、肺总容量(total lung capacity，TLC)和残气量/肺总量(residual volume/total lung capacity，RV/TLC)的Z评分比较]，再次说明了2岁内营养状况与肺部发育具有显著相关性。而Sanchez-Solis等[18]通过对71个早产儿生后6个月及1年时分别进行肺功能检测，发现BPD患儿的肺功能较非BPD患儿低下[FVC，FEV0.5，25%、25%～75%肺容量时用力呼气流速(forced expiratory flow，FEF)]，但生后两年内无论存在BPD与否，这些患儿的肺功能都不存在追赶现象，却与生长指标呈正比(身长)，其认为BPD患儿因频繁使用糖皮质激素，可能存在影响身长，故研究结果显示肺功能恢复与身长呈正相关，其认为最后发展为慢性阻塞性肺病的高危因素早已存在生命早期，同时指出到底是因为肺功能异常的患儿容易发展为BPD，还是肺功能异常是BPD的不良结局，目前无法得到明确答案。本研究进行追踪随访发现，PTEF、TEF75、TEF50、TEF25、VPEF/VE、TPEF/tE比较，重度组仍较其余各组低下，其余指标各组间比较无差异，考虑随患儿生长发育(第2次检测时生长指标如体质量有一定追赶现象)，肺功能得到一定改善，同上述国外研究有相似之处。Vom等[19]发现早期患有BPD的孩子在学龄期及青少年期仍存在肺功能异常，狭窄的气道口径反应了肺功能损伤程度，在生后的最初几年内，成了发展为哮喘的高危因素，一旦遭遇病毒侵入，气道的狭窄程度更加严重，呼吸道疾病体现地更加危重。Rosane等[20]研究认为，随着患儿长大，肺功能等得到一定改善，但肺的顺应性仍较那些非BPD儿童低下，气道阻力也相对较高，提示肺功能的结局似乎被从出生早产、生后的呼吸系统并发症及临床救治手段所决定。与其一致的是Yagli等[21]发现，BPD患儿肺部顺应性随年龄增长有改善，但到2～3岁时也只是同龄正常儿童的80%～90%。

3.3小结

本研究通过对发展成为BPD患儿肺功能进行随访研究，发现随生长指标追赶生长极低出生体质量儿肺功能有所改善，但重度BPD患儿气道阻塞程度仍较严重，这部分患儿发展为成年慢性肺部疾病的风险明显增加，由于慢性肺部疾病能影响终身生命质量，故肺功能的跟踪随访贯穿于终身，生命早期气道功能下降的重要性才能得到重视，定期评估有利于其在儿童期、青春期，甚至终老年期肺部疾病的救治与护理。

[专业责任编辑：李小权]