丁苯酞联合神经节苷脂对脑小血管病伴认知障碍者预后的影响

张洪阳，徐建可，刘宁，张蕴，张艳，韩苗，韩新生

（开封市中心医院神经内科，河南 开封 475000）

随着神经影像学技术发展，脑小血管疾病的诊治率不断升高。目前关于脑小血管疾病的病因和发病机制仍未明确，但是该病会严重损害患者神经功能、认知功能是不争的事实。研究发现[1]脑小血管疾病脑组织损害具有隐匿性、持续性的特点，多数患者伴有认知功能障碍，如何改善脑小血管病患者认知功能成为临床关注的热点之一。丁苯酞作为我国Ⅰ类新药，具有国家自主知识产权，在《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[2]、《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[3]中均被推荐应用，研究发现[4-5]丁苯酞对认知功能障碍有改善作用。我院近年来在脑小血管病伴认知障碍中辅助使用丁苯酞治疗，大大改善了患者预后，现总结如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2016年6月—2018年6月我院收治的138例脑小血管病伴认知障碍患者为观察对象，入选和排除标准：①影像学检查证实存在多发腔隙性脑梗死或广泛病变，脑小血管病变诊断明确；②入院时蒙特利尔认知量表（MOCA）[6]评分10～26分，认知功能障碍诊断明确；③无相关药物禁忌；④意识清醒，无生命危险；⑤家属知情同意，自愿参加，配合随访；⑤排除合并心肝肾功能障碍者；⑥排除合并精神、心理异常者；⑦排除确诊为 Binswanger病者；⑧排除其他原因造成的认知功能障碍者；⑨排除依从性差、中途退出和（或）失访。按照治疗方案不同将患者分为对照组和观察组，各69例，对照组男40例，女29例，年龄49～75岁，平均年龄（63.28±4.32）岁。观察组男41例，女28例，年龄47～76岁，平均年龄（62.91±4.53）岁。两组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

以《中国脑血管病防治指南》[7]为参照，在接受抗血小板药物、控制血压、控制血糖、调节血脂等常规治疗的基础上，对照组给予神经节苷脂（齐鲁制药有限公司，国药准字：H20051485，规格：40 mg/支）：40 mg加入250 mL的0.9%氯化钠注射液，静脉滴注，qd，12周为1疗程。观察组在对照组基础上加用丁苯酞软胶囊（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字：H20050299，规格：0.1 g/粒）：0.2 g，tid，饭前空腹半小时以上口服，12周为1疗程。两组均规范治疗2个疗程。药物治疗期间同时接受记忆力训练、运动训练、定向力训练、注意力训练等认知功能康复训练。

1.3 观察指标

1.3.1 认知功能测定 两组治疗前后分别测定认知功能，标准参照MOCA[6]和简易智力状况检查评分（MMSE）[8]。MOCA评估内容主要涉及命名、记忆、定向力、语言、抽象能力等，分数越高，说明认知功能越正常。MMSE评估内容主要涉及地点向力、注意力、时间向力、计算力、语言能力等，分数越高，说明认知功能越正常。

1.3.2 脑血管储备功能 治疗前后分别评价两组脑血管储备功能，评价指标为测算屏气指数（BHI），测算方法：经颅彩色多普勒（德国 DWL Doppler BOX），脉冲探头为2.0 Hz，增益为11 dB，能量为100 J，滤波为100 Hz，患者取仰卧位，在无任何声光刺激下平静呼吸5 min后屏气，屏气时测定大脑中动脉血流频谱并在流速稳定时开始记录，测定后计算BHI，

计算公式：BHI＝（屏气后大脑中动脉平均流速-基础大脑中动脉平均流速）/（基础大脑中动脉平均流×30）×100%[9]。

1.3.3 脑血流灌注水平

治疗前后使用东芝Toshiba 64层螺旋CT测定脑血流灌注水平，测算参数包括血流速度（CBF）、平均通过时间（MTT）、脑血流量（CBV），操作方法：CT扫描仪动态扫描后（扫描参数：扫描速度15/360°，时间间隔1 s，层厚5 mm，层面8，探测覆盖范围5 mm×8 mm，螺距0，滤波函数FC10，矩阵512×512），将所获灌注图像上传至AW4.5处理工作站，经Brain stroke软件模块处理图像后自动产生时间-密度曲线和灌注伪彩图，每例取3个ROI值的平均数为最终值，记录各参数测定结果。

1.3.4 不良反应 治疗前后所有患者均检查血常规、尿常规、便常规、血脂、血糖、肝功能、肾功能、电解质、心电图、心肌酶谱等，准确记录异常结果，同时观察是否出现过敏、皮肤黏膜出血等其他不良反应。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0软件分析数据，计量资料以“x±s”表示，采用t检验，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组认知功能评分比较

治疗前两组MMSE评分、MOCA评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组MMSE评分、MOCA评分显著高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组认知功能评分比较

2.2 两组BHI和脑血流灌注指标比较

治疗前两组BHI、CBV、CBF、MTT水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组BHI、CBV、CBF高于治疗前，且观察组高于对照组，MTT低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组BHI和脑血流灌注指标比较

2.3 两组药物副反应比较

在治疗过程中，对照组出现上腹不适2例，观察组出现转氨酶轻度升高3例，在给予对症治疗后均恢复正常，未中断治疗。治疗前后，所有患者的血尿便常规、心电图、血脂血糖等均未见明显异常变化。

3 讨论

脑小血管疾病指由于各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像、病理综合征，主要表现为皮质下白质病变、脑出血和微梗死等，患者多出现认知功能障碍和神经病理学改变。目前关于脑小血管疾病的血管受累范围仍存在争议，但从神经解剖学角度出发，脑小血管主要包括微动静脉、动静脉吻合、终末血管及毛细血管等，此类小血管由于处在脑循环终末端，几乎不存在侧支循环，一旦遭受累极易引发缺血性缺氧性损害，如果不能及时有效治疗，可持续性损伤脑白质，导致认知功能明显下降。经颅多普勒超声能准确测定颅内大中动脉的血流变化，经颅多普勒超声屏气试验可以客观反映颅内侧支循环功能。MMSE、MOCA是目前认知功能评价的两大工具，脑血流灌注水平则与脑小血管疾病预后密切相关。本研究将上述指标作为观察指标，以客观评价丁苯酞联合神经节苷脂对脑小血管疾病伴认知功能障碍患者预后的影响。

神经节苷脂作为活性肽类药物，能直接作用于神经细胞，通过促进神经元分化、干预线粒体呼吸链等保护神经元、促进损伤神经修复，但对脑血流影响较轻微。丁苯酞为芹菜籽提取物，具有脂溶性高、血脑屏障通过性强等特点，现代研究发现，丁苯酞不仅能解除脑微血管痉挛、提高脑缺血区域血流速度，而且能保护血管结构完整，促进血管新生，此外还可保护线粒体功能，抑制神经细胞凋亡，减轻脑水肿，因此对脑血流灌注不足、认知功能障碍具有明显改善作用[10-12]。本研究结果显示，观察组MMSE、MOCA、BHI、CBV、CBF高于对照组，MTT低于对照组，说明丁苯酞联合神经节苷脂不仅能改善认知功能，在脑血管储备功能和脑血流灌注水平改善方面也具有显著优势。但本研究样本较少，且未能进行远期随访，仍有不足。

综上所述，丁苯酞联合神经节苷脂能改善脑小血管病伴认知功能障碍患者的预后效果，对脑血流灌注水平、认知功能、脑血管储备功能具有修复作用。