沙利度胺联合靶向药物治疗非小细胞肺癌对患者生存期以及生活质量的影响研究

李伟明，张向前，张丽静，薛凌飞

（三门峡市中心医院肿瘤医院，河南 三门峡 472000）

据WHO统计，肺癌发病率在恶性肿瘤中位居首位，且呈逐年增长的趋势[1]。肺癌按病理分型一般分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中前者占80%[2]。NSCLC起病隐匿且病情进展快，患者就诊时癌症多已发展至中晚期，治疗一般采用手术及放化疗。但有研究报道，仅采用手术及术后放化疗并不能显著提高NSCLC Ⅲ期以上患者的5年生存率[3]。近年来，新辅助化疗逐渐应用于临床，并在治疗NSCLC中取得了较好成效[4]，在肺癌治疗中占举足轻重的地位。沙利度胺是一种合成的谷氨酸衍生物，为新辅助化疗常用药物，大量临床经验表明沙利度胺具有免疫调节和抗血管生成的作用，能够减少患者化疗期间应激反应，降低感染发生率[5]。另外，随着基因工程和其他基础学科的开展，发现了各类癌症的靶向治疗位点，靶向治疗为癌症治疗打开了一个新的领域。吉非替尼是新一代靶向治疗癌症的药物，对不同类型的肺癌患者均具有一定的疗效。研究发现，新辅助化疗联合靶向治疗可以降低肿瘤转移和复发率[6]。但目前关于沙利度胺与吉非替尼联用治疗NSCLC的研究较少，本研究探讨沙利度胺联合靶向药物治疗NSCLC对患者生存期以及生活质量的影响值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年10月—2017年1月我院收治的120例NSCLC患者为研究对象。纳入标准：①病理学检查和影像学检查结果符合NSCLC诊断标准，且均为Ⅱb期及以上分期；②体力状况评分≤2分；③预估生存期＞3个月。④患者及家属对本研究内容知情并签署知情同意书。排除标准：①发生脑及远处转移者；②手术、化疗禁忌症者；③六个月内接受过放化疗治疗。采用随机数字表法分为两组，各60例。对照组男32例，女28例；平均年龄（55.2±9.8）岁；病理分期：Ⅱb期24例，Ⅲa期18例，Ⅲb期10例，Ⅳ期8例。试验组男31例，女29例；平均年龄（56.2±9.9）岁；病理分期：Ⅱb期26例，Ⅲa期19例，Ⅲb期9例，Ⅳ期6例。两组性别、年龄等一般临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组均进行手术治疗，全麻插管后，根据肿瘤大小选择局部切除和肺叶切除，再进行周围淋巴结清扫。试验组在术前加用沙利度胺（常州制药厂有限公司，国药准字：H32026129，规格：25 mg/片）和吉非替尼（AstraZeneca UK Limited，国药准字：J20100014，规格：250 mg/片）辅助化疗。沙利度胺25 mg，bid，po，根据患者耐受情况逐渐加至200 mg/d。吉非替尼，每日早上口服，250 mg/d。为预防化疗病人发生感染使用地塞米松（天津金耀药业有限公司，国药准字：H12020514，规格：2 mg/支），4.5 mg，bid。化疗时间为四周，期间需要肌注复合维生素B注射液（云南白药集团股份有限公司，国药准字：H53022002）改善免疫功能，调节肌肉代谢，避免四肢酸痛。

1.3 观察指标

观察两组近期疗效、6个月和1年生存率、生活质量及不良反应发生情况。使用Karnofsky评分评估患者的生活质量，并统计食量和体质量变化；不良反应主要包括髓血细胞指标[白细胞（WBC）、血红蛋白（HB）、血小板（PLT）]变化、恶心、脱发、皮疹和关节痛等。

1.4 疗效及生活质量判定标准

根据肿瘤病灶大小改变评估近期疗效[7]：肿瘤消失，维持4周以上为完全缓解（CR）；肿瘤减少50%以上，无新病灶且维持4周以上为部分缓解（PR）；肿瘤减少＜50%，无新病灶为稳定（SD）；肿瘤增大25%以上或出现新病灶为恶化（PD）。

治疗总有效率=完全缓解率+部分缓解率。

生活质量评价[8]：①Karnofsky评分：好转：评分增加＞10；稳定：评分增减≤10分；恶化：评分减少＞10分。②食欲：增加：进食每天增加100 g以上；稳定：进食每天增或减小于100 g；减少：进食每天减少大于100 g。③体质量：治疗后与治疗前比较，增加：体质量增加＞1 kg，稳定：体质量增加或减少≤1kg，减少：体质量减少＞1 kg。

不良反应评价根据美国国立癌症研究所常规毒性判定标准，评级有Ⅰ-Ⅳ级，级别越高，不良反应越重。

1.5 统计学方法

根据spss 21.0分析数据，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较

试验组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组生存率比较

两组6月生存率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组1年生存率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组生活质量比较

试验组Karnofsky评分好转、食欲增加和体质量增加率均大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组不良反应情况比较

试验组恶心Ⅰ-Ⅱ级、Ⅲ-Ⅳ级发生率均小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组骨髓抑制、过敏反应和脱发发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表1 两组近期疗效比较

表2 两组生存率比较

表3 两组生活质量比较

表4 两组不良反应发生情况比较

3 讨论

NSCLC中晚期患者的五年生存率很低，且生活质量较差。NSCLC的治疗困难在于容易转移和复发[9]，对于Ⅱb期及更严重分型的患者，术后的放化疗耐受性降低，疗效较差。新辅助化疗是指在实施局部治疗方法前所做的全身化疗，具有以下优点：①抑制肿瘤活性，降低转移；②消灭近处转移和近期转移的癌细胞；③可作为后期放化疗个性化方案的参考信息[10]。有研究报道，术前正确的放化疗不会增加手术风险，还能显著改善临床疗效[11]。

沙利度胺是一种合成的谷氨酸衍生物，具有免疫调节，抑制肿瘤血管生成的作用[12]。近年来，沙利度胺因在多发性骨髓癌中具有明显疗效而受到业内关注[13]，目前已用于NSCLC的新辅助化疗。沙利度胺的主要作用机制如下：阻断血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维因子（bFGF）的形成，从而抑制血管结构的生成；诱导降解肿瘤坏死因子（TNF）-α的mRNA，抑制TNF-α的合成[14-15]，进一步阻碍白细胞介素（IL）-6的产生，达到抑制肿瘤细胞生长的目的；抑制IkappaB激酶阻断NF-kappaB与DNA结合，使调节细胞生长、抑制凋亡及转移相关基因的作用失活；促进T细胞、自然杀伤（NK）细胞发挥杀伤肿瘤细胞作用。

近年来大量研究证实靶向治疗应用于肺癌患者的可行性，并开拓了肿瘤治疗的新方法。吉非替尼是第一代细胞靶向药物，可通过竞争性抑制表皮生长因子络氨酸激酶（EGFR-TK）信号传导功能，使有丝分裂蛋白激酶失活，抑制细胞分裂；还具有干扰肿瘤血管生成的作用[16]。

本研究采用沙利度胺联合吉非替尼治疗NSCLC，结果显示，试验组治疗总有效率高于对照组，Karnofsky评分好转、食欲增加和体质量增加率均大于对照组，差异有统计学意义。考虑为沙利度胺阻断VEGF生成，吉非替尼抑制EGFR-TK导致肿瘤无法形成新生血管，二者联合使用疗效更佳，提高近期疗效，且可改善患者的免疫功能，增强化疗耐受力，提升生活质量。此外，试验组1年生存率高于对照组，差异有统计学意义，说明联用方案可以降低肿瘤生长速度，有效抑制肿瘤的远处转移及复发，延长患者的生存率。

目前关于沙利度胺与吉非替尼联合用药的安全性尚缺乏有关文献报道，本研究结果显示，试验组恶心Ⅰ-Ⅱ级、Ⅲ-Ⅳ级发生率均显著小于对照组，两组骨髓抑制、过敏反应和脱发发生率比较，差异无统计学意义。说明二者联合用药的安全性较高。

综上，沙利度胺联合靶向治疗NSCLC可提高近期疗效，延长远期生存率，提高患者生活质量，且安全性高，值得临床推广使用。