替诺福韦治疗乙型肝炎后肝硬化的应用研究

肖兴国，吴慧丽，张磊

（郑州大学附属郑州中心医院消化内科，河南 郑州 450007）

乙型肝炎后肝硬化是指各种病因综合作用引发的肝脏弥漫性、慢性、进行性病变，是由慢性乙型肝炎逐渐发展演变而来，若不积极药物干预，病变活动时具有极强的感染性。病变特征主要是肝细胞从坏死到纤维化，进而形成假小叶[1]。临床表现为肝病面容、黄疸、胸腹水及肢体水肿、全身乏力、发热、恶心呕吐等，部分患者会有贫血或出血。长期大量研究表明肝硬化与丁型肝炎病毒、丙型肝炎病毒（HCV）和乙型肝炎病毒（HBV）等肝炎病毒关系密切[2]。临床治疗乙型肝炎后肝硬化主要采用保肝、抗炎、免疫调节、抗病毒、抗纤维化等手段，其中最重要的就是抗病毒治疗。替诺福韦是脱氧腺苷-磷酸的核苷酸类似物，具有显著的抗乙肝病毒效果，且耐药性较低，是治疗慢性乙型肝炎的一线用药。临床工作中发现甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、肿瘤相关抗原125（CA125）在肝炎患者血清中升高较明显，分析上述四项指标对不同程度肝炎的病情诊断有重要的临床意义[3]。本研究以乙型肝炎后肝硬化患者为研究对象，旨在探讨替诺福韦治疗对患者CA125、AFP和CEA水平的影响，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年7月—2017年7月我院收治的乙型肝炎后肝硬化患者102例，所有患者均通过影像学检查以及病理诊断确诊为乙肝后肝硬化。纳入标准：①确诊为肝硬化后已接受抗病毒治疗达1年以上；②具有完整详细的临床资料；③均知情同意本研究。排除标准：①患有严重恶性肿瘤者；②存在认知障碍者，有精神疾病，无法配合治疗者；③心功能、肾功能不全或伴有其他肝脏疾病者；④对本研究使用药物过敏者；⑤自身免疫系统异常者[4]。

按照随机数字表法分成两组，各51例。对照组男31例，女20例，年龄30～71岁，平均年龄（51.4±2.5）岁；病程1～7年，平均病程（3.2±1.1)年；肝硬化失代偿期19例，肝硬化代偿期32例；初治患者25例，经治患者26例；高中以上文化水平患者38例，初中及初中以下患者13例。研究组男29例，女22例；年龄31～70岁，平均年龄（51.8±2.4）岁；病程1～6年，平均病程（3.1±0.8)年；肝硬化失代偿期18例，肝硬化代偿期33例；初治患者24例，经治患者27例；高中以上文化水平患者37例，初中及初中以下患者14例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经过医院伦理委员会批准。

1.2 方法

两组药物治疗前给予常规的护肝措施以及支持。对照组给予拉米夫定（葛兰素史克公司，国药准字：H20030581）100 mg，qd，饭前或饭后口服，持续治疗48周[5]。研究组给予富马酸替诺福韦二吡呋酯片（韦瑞德 美国，国药准字：H20163436）300 mg，qd，po，持续治疗48周。

1.3 观察指标

比较两组肝功能，肝功能指标包括天冬氨酸氨基转移酶（AST），丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素(TBil)和Child—Pugh评分；比较两组治疗前后失代偿好转率、乙肝病毒基因（HBV DNA）转阴率以及乙型肝炎E抗原（HBeAg）转阴率；比较两组治疗前后血清学指标：治疗前后抽取两组2 mL空腹静脉血，离心后分离血清，置于-20℃的冰箱中，采用ELISA法检测CA125、CEA及AFP[6]。

1.4 统计学方法

采用统计学软件SPSS 18.0分析数据，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验，计量资料以“x±s”表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肝功能指标比较

治疗前两组 AST、ALT、TBil、Child—Pugh评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组AST、ALT、TBil、Child—Pugh评分均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组失代偿好转率、HBV DNA转阴率以及HBeAg转阴率比较

研究组失代偿好转率、HBV DNA转阴率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 两组肝功能指标比较

表2 两组失代偿好转率、HBV DNA转阴率以及HBeAg转阴率比较

2.3 两组治疗前后血清学指标比较

治疗前两组血清CA125、AFP和CEA比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后研究组CA125、AFP和CEA低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后血清学指标比较

3 讨论

治疗肝炎及肝硬化除了抗炎保肝、对症治疗、抗纤维化治疗外，最关键的是抗病毒治疗。抗病毒治疗的指征为阳性HBV DNA及ALT水平增加，主要目的是抑制病毒的复制，进而增强肝功能，延缓肝移植的时间或消减对肝移植的需求[7]。目前而言，核苷类似物和干扰素是医学上公认有效的抗病毒药物，然而对于失代偿期肝硬化患者，使用干扰素后不良反应较大，且可导致肝衰竭，属于禁忌药物，所以核苷类似物是治疗肝炎后肝硬化失代偿期的唯一选择药物[8]。核苷类似物中拉米夫定是一种经典抗病毒药物，能加快HBeAg血清的转换、快速阻止HBV复制、抑制肝纤维化及肝组织炎症、改善坏死，而且具有口服方便、高安全性和高耐受性等优点，已经广泛用于抗HBV治疗中。然而该药物耐药性高，治疗效果有限。替诺福韦是一种新型核苷（酸）类抗病毒药物，抗病毒作用较高，耐药性低[9]，有助于防止肝癌等并发症的发生[10]，可弥补拉米夫定的不足。本研究中，治疗后两组AST、ALT、TBil、Child—Pugh评分均优于治疗前，且研究组优于对照组（P＜0.05）；治疗后研究组失代偿好转率、HBV DNA转阴率显著高于对照组（P＜0.05）。说明替诺福韦对HBV的抑制作用优于拉米夫定，能有效改善肝硬化患者的肝功能和临床症状。

AFP原由幼稚肝细胞产生，但患有肝细胞性癌的患者则由肝癌细胞产生。肝硬化患者血清AFP水平显著高于正常人，肝脏炎症、坏死等也与血清AFP水平的升高有联系。临床数据证明，肝硬化患者的血清AFP水平和ALT、AST成正相关[11]。AFP水平可反映肝细胞增生、坏死或受损等情况[12],以判断疾病的进展。CEA是一种重要的肿瘤标志物，有临床数据表明，转移性肝癌组患者比肝硬化患者和原发性肝癌患者血清中的CEA水平更高[13]。CA125是肝硬化失代偿期体内腹水的敏感标志物，腹水含量与CA125水平成正相关。本研究中，治疗后研究组CA125、AFP和CEA显著低于对照组（P＜0.05）。说明替诺福韦可改善乙肝肝硬化患者的肝功能，有效降低CEA、AFP及CA125水平的表达。

综上所述，替诺福韦治疗乙型肝炎后肝硬化可有效改善患者的肝功能，降低血清CEA、AFP及CA125水平，值得临床推广应用。