133例喹诺酮类药品不良反应报告分析

赵艳艳，彭净，李兰芳，孟路华

（济宁医学院附属医院药剂科，山东 济宁 272029）

喹诺酮类药物具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点，对肺炎链球菌、A组溶血性链球菌等革兰氏阳性菌和军团菌、支原体、衣原体有良好的抗菌作用，且无皮试要求，临床应用普遍。但根据我国2016年不良反应报告（ADR）监测数据[1]，喹诺酮类是药品ADR数量排名前3位的抗感染药物之一，也是我院ADR报告数量较多的药品之一。本研究回顾性分析我院2014年—2017年喹诺酮类药品不良反应报告，探讨其特点和规律，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集2014年1月1日—2017年12月31我院自发上报的喹诺酮类药品不良反应，根据《药品不良反应术语使用指南》[2]进行关联性评价，将关联性评价结果为“肯定”及“很可能”的133例病例纳入研究。

1.2 方法

回顾性分析133例患者的性别、年龄、过敏史、原患疾病、药物品种、ADR发生时间、ADR累及器官/系统及临床表现等。

2 结果

2.1 涉及药品、用药剂量

133例报告中，甲磺酸左氧氟沙星氯化钠注射液（0.5 g，qd，静脉滴注）78例，占58.65%；盐酸莫西沙星氯化钠注射液（0.4 g，qd，静脉滴注）35例，占26.32%；盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液（0.4 g，qd或0.2 g，bid，静脉滴注）26例，占19.55%；乳酸环丙沙星氯化钠注射液（0.2～0.4g，q12h，静脉滴注）3例，占2.26%；盐酸莫西沙星片（0.4 g，qd，口服）2例，占1.5%。药品用法用量均在药品说明书推荐范围内，无需根据肝肾功能调整剂量。给药途径以静脉滴注为主131例，占98.49%。

2.2 原患疾病及过敏史

133例报告中，原患疾病分别为呼吸道感染84例(63.16%)，泌尿生殖系统感染13例(9.77%)，发热、考虑感染性发热12例（9.02%），肠道感染7例（5.26%），皮肤软组织感染4例（3.01%），骨、关节感染4例（3.01%），术后预防3例（2.26%），腹腔感染2例（1.5%），胆道感染、盆腔感染、血流感染、牙髓炎各1例（0.75%）。既往过敏史者38例（28.57%），其中青霉素、头孢菌素类药物过敏史33例，对左氧氟沙星、链霉素、磺胺类、阿奇霉素、碘造影剂过敏史各1例。

2.3 患者性别与年龄

133例报告中，男62例（46.62%），女71例（53.38%），男女比例为1∶1.14，女性略多于男性。年龄20～97岁，50岁以上患者77例（57.89%），60岁以上患者51例（38.34%）。见表1。

表1 133例患者的性别与年龄分布

2.4 累及器官/系统及主要临床表现

133例报告中，部分报告可累及多个器官/系统，按累及多种器官/系统计总数为224例，第1位为皮肤及其附件损害，共85例（37.78%），第2位为胃肠系统损害，共50例（22.22%），第3位为神经系统损害，共43例（19.19%）。见表2。

表2 累及器官/系统及主要临床表现

2.5 按年龄统计ADR累及器官/系统

为评估喹诺酮类对不同年龄患者的用药安全性，按年龄统计ADR累及器官/系统，皮肤及其附件、胃肠系统、神经系统、心血管系统、呼吸系统等损害可发生在各年龄阶段，皮肤及其附件、胃肠系统、呼吸系统损害各年龄阶段无明显差异，60岁以上患者神经系统损害27例（62.79%）、心血管系统损害13例（50%）占比较大。药物品种不同，发生神经系统损害的比例不同，盐酸莫西沙星氯化钠注射液23例（35例，65.70%）、甲磺酸左氧氟沙星氯化钠注射液19例（78例，24.36%）、盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液1例（26例，3.85%）。见表3。

2.6 ADR发生时间

133份报告记录用药后ADR发生时间，最早发生在用药2分钟后，最长发生于用药11天后。按累及器官/系统进行统计，用药30分钟内发生最多83例（37.05%），1小时内发生110例（49.10%），主要临床表现为皮疹、瘙痒等皮肤及其附件损害，恶心、呕吐、腹部不适等胃肠系统损害，静脉炎、心慌等心/血管损害，头晕、头痛、震颤、烦躁、局部麻木、视觉异常等神经系统损害。见表4。

2.7 ADR转归

133例报告，经及时停药或对症治疗后均好转或痊愈，未出现死亡及后遗症。

表3 按年龄统计ADR累及器官/系统

表4 发生时间分布

3 讨论

3.1 重点监测人群

本统计中，发生ADR的男女比例为1∶1.14，无显著性差异。由于该药对骨骼发育可能产生不良影响，避免用于18岁以下未成年人[3]，我院18岁以下患者未使用喹诺酮类，ADR涉及到20岁以上各年龄阶段，其中50岁以上患者比例有上升趋势，60岁以上的老年人比例为38.34%（见表1）。98.49%给药途径为静脉滴注。既往过敏史者28.57%，尤其是对喹诺酮类药物过敏者。提示既往有过敏史、60岁以上、静脉给药的患者为重点监测人群，与文献结果相近[4]。

3.2 累及器官/系统及临床表现

喹诺酮类ADR可累及机体各器官或系统（见表2），共224例，依次是皮肤及其附件损害85例（37.78%）、胃肠系统损害50例(22.22%)、神经系统损害43例(19.19%)，皮肤及其附件、胃肠系统、呼吸系统损害在各年龄阶段无明显差异，60岁以上患者神经系统损害27例（43例，62.79%）（见表3），可表现为头痛、头晕、麻木、震颤、烦躁不安、幻觉、胡言乱语、惊恐、视神经损害等（见表2），可发生在用药30 min内，也可发生在用药10天后（见表4），提示应关注喹诺酮类的神经系统毒性，尤其是60岁以上患者。氟喹诺酮类具有一定的脂溶性，能透过血脑屏障进入脑组织，使神经系统兴奋性增高，2017年7月我国食品药品监管总局（CFDA）发布了关于修订全身用氟喹诺酮类药品说明书的公告，将包括中枢/周围神经系统ADR在内的各严重ADR加入到黑框警告[5]，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益／风险分析，如果这些反应发生在患者使用喹诺酮类药物时，应停止给药并采取适当的措施。莫西沙星、左氧氟沙星对神经系统损害的发生率不同，文献报道[6]，氟喹诺酮相关神经系统ADR主要引发药物为莫西沙星、氟罗沙星和芦氟沙星，而左氧氟沙星与神经系统ADR的关联性弱于上述喹诺酮类，本研究中，莫西沙星引发神经系统损害比例高于左氧氟沙星，符合文献结论。

3.3 ADR发生时间

ADR自用药后2分钟到用药后11天均有发生（见表4），用药后30 min内发生率最高，重点监测时段为首次用药的30分钟内，与文献[7]统计结果一致。用药后30 min重点监测ADR临床表现包括：皮肤及其附件损害如皮疹、瘙痒、皮肤变色等，胃肠系统损害如恶心、呕吐、腹部不适等，心/血管损害如静脉炎、心悸、心慌等，中枢/外周神经系统损害头晕、头痛、震颤、烦躁、局部麻木、视觉异常（视物形状异常、颜色异常），呼吸系统损害如呼吸困难、憋气、胸闷等。

3.4 原患疾病与合理使用

不合理用药增加了喹诺酮类的用药风险。《抗菌药物临床应用指导原则》[3]指出，喹诺酮类抗菌药物的适应症包括：泌尿生殖系统感染、呼吸道感染、伤寒沙门菌感染、志贺菌属、非伤寒沙门菌属、副溶血弧菌等所致成人肠道感染、腹腔、胆道感染及盆腔感染，鉴于国内大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物耐药率高，应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。本文中，骨、关节感染、牙髓炎、智齿冠周炎等5例（3.76%），均不是氟喹诺酮类药物适应证，仍有3例（2.26%）用于术后预防感染。2017年7月我国食品药品监管总局（CFDA）发布了关于修订全身用氟喹诺酮类药品说明书的公告：由于已有使用氟喹诺酮类药品发生严重不良反应的报道，治疗急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性发作、单纯性尿路感染、急性非复杂性膀胱炎，应在没有其他药品治疗时方可使用[5]。本文中支气管肺炎、支气管炎、泌尿系感染治疗的首选药物仍需要规范。