不同剂量阿托伐他汀对CAS支架植入术后再狭窄预防作用

朱志超,张艳华,朱艳玲

（1．鹤壁煤业集团（有限）公司总医院药剂科，河南 安阳 458000；2．鹤壁煤业集团（有限）公司总医院神经内科，河南 安阳 458000）

颈动脉狭窄（carotid artery stenosis，CAS）与脑 梗死关系密切，其中15%的缺血性脑卒中的发生与颈动脉病变有关[1]。颈动脉狭窄支架植入术不仅可以显著改善CAS伴随的症状，还能预防缺血性病症的发生，是治疗CAS的有效手段[2]。但支架植入后复发脑卒中、支架再狭窄等问题仍是治疗的难点。研究表明，他汀类药物（statins）具有抗动脉粥样硬化、抗炎、调节血脂、降低心脑血管事件发生率等作用，可用于心脑血管疾病的一级及二级预防，特别是对动脉狭窄具有稳定甚至逆转作用[3]。阿托伐他汀为典型他汀类药物，目前关于阿托伐他汀的使用剂量仍存在争议。本研究主要观察不同剂量的阿托伐他汀预防CAS支架植入术后再狭窄的作用，为临床用药提供参考，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2013年9月—2016年9月我院收治的86例CAS患者为研究对象，纳入标准：经数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）诊断为CAS；年龄35～86岁；具备支架植入手术指征；既往无出血性脑血管病；无认知功能障碍；未接受过颈动脉支架植入术；均同意并签署知情同意书。排除标准：严重视听功能障碍者；新发脑梗死、脑出血者；有精神病史者；严重脑功能损伤者；甲状腺功能减退者；对他汀类药物过敏者。采用随机数字表法将研究对象分为大剂量组和小剂量组，各43例。大剂量组男19例，女24例；平均年龄（65.45±8.21）岁；小剂量组男18例，女25例，平均年龄（67.47±10.39）岁。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准。

1.2 方法

术前三天开始服用波立维片及肠溶阿司匹林片，在平板数字减影血管造影机上进行颈动脉支架植入术，所有患者均在全麻下，行血管造影，选择合适的球囊及支架，手术成功率为100%。术后均给予抗血小板聚集、降糖及降压等常规治疗。在此基础上，大剂量组给予阿托伐他汀（辉瑞制药有限公司，国药准字：J20120050，规格：10 mg）20 mg，qd，po；小剂量组给予阿托伐他汀10 mg，qd，po。两组均治疗12个月。

1.3 观察指标

1.3.1 狭窄程度进展与减轻的判定 治疗12个月后，复查两组颈动脉彩色多普勒超声（CDFI）检查CAS程度，分为4级：轻度狭窄：动脉内径缩小＜30%；中度狭窄：动脉内径缩小30%～69%；重度狭窄：动脉内径缩小70%～99%；完全闭塞[4]。

根据最高血流速度的变化情况评定CAS改善情况：当治疗后最高峰值血流速度与首次检测值比较下降≥30 cm/s时为好转；当最高峰值血流速度增加≥30 cm/s时为进展；当最高峰值血流速度降低或增加在30 cm/s以内时为稳定。

1.3.2 脑卒中复发情况及神经功能受损情况的测定 通过为期12个月的随访和门诊复查，末次随访时间为2017年9月，记录两组12个月内脑卒中复发情况，采用改良的RANKIN量表（mRS）[5]评估患者神经功能受损情况。

1.3.3 血液指标测定 两组在服药前及服药12个月后禁食12 h，次日晨空腹抽取15 mL肘静脉血，将其中13 mL以3500 r/min速度离心5 min，取血清，采用酶联免疫吸附法测定白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子（tamor necrosis factor-α，TNF-α）水平（两种试剂盒均为深圳晶美生物工程有限公司产品），采用黄嘌呤氧化法测定超氧化歧化酶（superoxiole dismntase，SOD）活性，采用硫代巴比妥法测定丙二醛（malonaldhyde，MDA）含量（两种试剂盒均为南京建成生物工程研究所产品）；剩余2 mL置于装有肝素（抗凝）的试管中，低温离心，取血浆，测定氧化修饰低密度脂蛋白（oxidized lowdensity lipoprotein，ox-LDL）（试剂盒为武汉博士德生物工程有限公司产品）。

1.4 统计学方法

使用统计学软件SPSS 19.0分析数据，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验，等级资料行秩和检验；计量资料以“x±s”表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后CAS情况比较

两组治疗前CAS狭窄程度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后大剂量组CAS改善情况优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组mRS评分和脑卒中复发情况比较

在12个月随访期间，大剂量组脑卒中复发2例，复发率为4.65%；小剂量组复发10例，复发率为23.26%；大剂量组脑卒中复发率低于小剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后大剂量组mRS评分小于小剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后血IL-6、TNF-α、SOD、MDA及ox-LDL水平比较

治疗后大剂量组血IL-6、TNF-α、MDA及ox-LDL水平低于小剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组SOD水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表1 两组治疗前后CAS情况比较

表2 两组mRS评分和脑卒中复发情况比较

表3 两组治疗前后血IL-6、TNF-α、SOD、MDA及ox-LDL水平比较

3 讨论

据报道，CAS是引起脑卒中的独立危险因素之一，支架植入术现已成为治疗CAS的主要方法，不仅可以改善由CAS引起的各种症状，还可以预防缺血性脑卒中等事件的发生[6]。但支架植入后脑卒中复发及支架内再狭窄等仍是术后亟待解决的问题。研究发现，他汀类药物对术后干预动脉粥样硬化斑块的形成、支架内再狭窄、调节血脂、抗炎等均有一定疗效[7]。阿托伐他汀为临床常用的他汀类药物，本研究探讨不同剂量阿托伐他汀对CAS支架植入术后再狭窄的预防作用，结果显示，治疗12个月后，大剂量组CAS改善情况显著优于小剂量组，脑卒中复发率显著低于小剂量组，提示较大剂量的他汀类药物可以有效地预防或减少CAS支架植入术患者脑卒中事件的复发。机制可能为阿托伐他汀能降低血小板活性，增强抗血小板药物的活性，减少血栓的形成，最终减少脑卒中事件的复发[8]；阿托伐他汀可上调一氧化氮合酶（NOS）的水平，增加NOS生物利用度，从而减少自由基的产生，维持血管内皮细胞的稳态，改善神经功能，进而预防脑卒中的再发生；也可能与阿托伐他汀的抗炎作用有关[9]。

本研究还通过改良的mRS评分评估患者神经功能，发现大剂量组mRS评分显著小于小剂量组，提示大剂量的他汀类药物可更好的促进CAS支架植入术患者的神经功能恢复，这可能与他汀类药物可以减少各种炎性细胞的浸润，减少血管内皮细胞损伤有关[10]。阿托伐他汀可增强纤维蛋白溶解酶的作用，促进血管及神经的再生和突触的形成，预防CAS再次产生；另外，阿托伐他汀减少炎症因子的产生及炎性细胞的数目，进而抑制局部炎症反应，减少对颈动脉神经组织的损伤[11]。

过往研究表明，CAS支架植入术后，支架本身及血管内膜的重塑过程使炎症反应只增不减，各种炎症介质及炎症细胞因子均参与病程发展，其中，IL-6及TNF-α与脑损害的发生与发展有关，ox-LDL与颈动脉粥样硬化有关，MDA及SOD主要用于清除氧自由基[12]。本研究发现，阿托伐他汀可以显著降低患者的IL-6、TNF-α、MDA及ox-LDL水平，增强SOD的活性，且具有一定剂量依赖性。他汀类药物可通过抑制β-羟基-β-甲基戊二酸辅酶A(HMG CoA)合成酶，进而减少胆固醇的合成，抑制炎症因子的表达，减少炎性细胞的浸润，降低血清中的炎症标志物从而发挥较强的抗炎功效，且剂量增大时，效果尤为明显，这也为阿托伐他汀能够有效地减轻炎症反应，进而预防颈动脉狭窄支架植入后再狭窄的发生提供确切依据[13]。但本研究样本量较少，无法做进一步深入的机制分析，今后要扩大样本量，为探讨阿托伐他汀预防CAS支架植入患者再狭窄的发生机制提供更有力、更确切的依据。

综上所述，高剂量阿托伐他汀可有效预防CAS患者支架植入术后再狭窄的发生，促进神经功能恢复，减少炎症反应。本研究从预后、神经功能、炎症因子水平、血管狭窄程度等多个方面综合评估大剂量和小剂量阿托伐他汀对CAS狭窄支架植入患者的治疗效果，具有一定的参考价值。