多点CINⅢ级相关危险因素分析

侯茜媛 冯勤梅 吕真娇 马慧涵

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在人群中的发病率仅次于乳腺癌[1]，严重威胁着女性的生命。宫颈上皮内瘤变(cervical in traepithelial neoplasia，CIN)是一组与宫颈浸润癌密切相关的癌前病变的统称。从CINⅢ级到宫颈癌的发病大约需要10年，所以CINⅢ级的诊治尤为重要。目前针对CINⅢ多采用宫颈锥切术，效果是可以肯定的，但是由于宫颈多中心性、跳跃性发病[2]，宫颈锥切切缘阴性也不能排除存在病灶残留，有研究通过对切缘阴性患者补充手术标本的分析，发现仍存在病灶残留[3]，进一步对有残留病灶标本分析发现，多点CINⅢ级占70.0%。有研究表明：多点CINⅢ级(≥2点)是锥切术后宫颈存在持性或复发性病变的高危因素[4-5]。通过对多点CINⅢ级患者进行相关因素分析，明确其发病的危险因素，从而准确预测锥切术后残留或复发的风险，为多点CINⅢ级下一步治疗提供依据，更有效、规范地进行针对性的随访，降低宫颈癌的发病风险。

对象与方法

一、对象

选取2014年9月到2017年9月经我院确诊的CINⅢ级患者为研究对象，共300例，详细记录患者年龄、婚育史、生活习惯、病理结果等资料。患者年龄40-70岁，平均年龄(49.7±5.3)岁。

二、方法

1.宫颈锥切术

用冷刀锥切术，切除范围：病灶外0.5 cm，锥切高延伸至颈管2.0～2.5 cm，切除宫颈送病理。术者为经规范系统的肿瘤学专科培训的高年资医师。

2.临床诊断

术前均行阴道镜下宫颈多点活检+颈管搔刮术，依据病变细胞几乎占据2/3层以上或全部上皮细胞层，核质比显增大，核分裂象多，无极性，即重度宫颈上皮内瘤变。单点CINⅢ级为只有1点存在病变，多点CINⅢ级为病变部位≥2点，所有病理检查均由专业病理医师做出诊断。

3.分组

根据术后病理将300人分组，术后病理为多点CINⅢ级为病例组，术后病理为单点CINⅢ级为对照组，分析多点CINⅢ级与年龄、绝经、孕产次、接触性出血、HPV、首次性生活年龄、性伴侣人数、阴道pH等因素的相关性。

4.统计学方法

采用SPSS 22.0软件，将影响多点CINⅢ级的各因素行单因素分析，P<0.05为差异有统计学意义；将差异有统计学意义的因素进一步行多因素logistic回归分析(向前回归)，年龄和HPV、HPV和阴道pH构建新的诊断指标。不同指标的诊断效果进行ROC曲线分析。

结 果

一、多点CINⅢ级的单因素分析

对照组103例，病例组197例，其中年龄、孕次、阴道pH值、HPV感染、首次性生活年龄、性伴侣人数与多点CINⅢ级相关(P<0.05)，绝经状态、生产次数、有无接触性出血、是否有避孕药的使用与多点CINⅢ级无明显相关性(P>0.05)。见表1。

二、多点CINⅢ级的多因素分析

以单因素分析中有统计学意义的年龄、孕次、阴道pH值、HPV感染、首次性生活年龄、性伴侣人数为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示：年龄>50岁、阴道PH值≥6、HPV高危感染、孕次≥4、性伴侣人数≥2是多点CINⅢ级的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表1 多点CINⅢ级的单因素分析

§HPV:High risk:HPV16、HPV18; Low risk:other HPV;*P<0.05

表2 多点CINⅢ级多因素logistic回归分析

三、ROC曲线及曲线下面积的比较

将年龄、HPV感染、阴道pH值、孕次、性伴侣人数、年龄+HPV、pH+HPV分别做ROC曲线进行比较，ROC曲线下面积越大，则模型的拟合效果越好。HPV的曲线下面积为0.71，其预测效果优于其他独立危险因素。年龄+HPV的曲线下面积为0.73，HPV+PH的曲线下面积为0.72，其预测效果优于单独两个指标。HPV+PH的灵敏度：64.5%，特异度78.6%，约登指数:0.43，年龄+HPV：灵敏度：75.6%，特异度：60.2%，约登指数：0.35。见图1、表3。

图1 多种高危因素的ROC曲线图Figure 1 ROC plot of various high risk factors

Diagnostic indicatorArea underthe curveStandarderror95%CIAge0.620.03 0.55～0.68pH0.600.03 0.52～0.66HPV0.710.030.65～0.77Gravidity0.610.03 0.60～0.72Sexual partners0.570.03 0.50～0.64Age+HPV0.730.03 0.67～0.80HPV+pH0.720.030.67～0.78

讨 论

宫颈癌是威胁女性健康的恶性肿瘤之一。宫颈上皮内瘤变经过漫长的病程才有可能发展成为宫颈癌，及时治疗阻断CIN进程，即可有效预防宫颈癌。谭先杰[6]等于2008年通过对95例锥切术后CINⅢ级、无生育要求、要求继续手术患者行子宫全切术，发现即使切缘阴性，锥切后仍旧有42.4%有持续性或复发性病灶，与Natee[7]等在2005年的研究结果相似。所以通过对多点CINⅢ级发生的相关因素分析，进一步对CINⅢ级病人分流，对降低宫颈癌的发病有重要意义。

一、HPV感染

HPV感染在宫颈癌的发病中扮演重要角色。HPV感染通常是短暂的，70～90%患者在感染HPV后12～24月转为阴性[8]。HPV有多达几十种分型，不同的分型致病能力不同。高危型HPV主要包括16、18型，持续感染可以引起高达99.7%的宫颈癌和高级前期病变[9-10]，主要是由其中的E6和E7分别作用于宿主细胞的抑癌基因P53和Rb使之失活和降解，从而引起宫颈癌前病变及宫颈癌。因其特殊的致病能力，使得感染多呈持续、反复状态，不易被自身清除。本次研究所选取的300例患者中，161例高危型HPV感染，其中观察组多点CINⅢ级中有131例，与对照组相比，P<0.05，有统计学意义。2012美国阴道镜和宫颈病理协会(ASCCP)建议在大于30岁的妇女中定期检查HPV分型。

二、年龄因素

有研究表明，年龄可以作为锥切术后病灶残留的预测因子。Catarino R等人[11]将年龄确定为锥切术后残留的预测因子与Rositch A F[12]有类似的发现。他们认为，由于宫颈病变有多灶性、多点分布的特点，随着年龄的增大，宫颈管逐渐萎缩，鳞柱交界移行带内移，病变容易隐匿到宫颈管；并且老年患者既往未行正规宫颈癌筛查，而未经诊治病变持续时间越长，其向宫颈管内生长的可能性越大，病变所占据的象限越多。本次研究中，197例多点CINⅢ中年龄>50者占54.8%，有统计学意义。与既往国内外的研究相符，年龄与多点CINⅢ级密切相关。所以年龄越大的女性患者，应积极行宫颈癌筛查，从而达到早发现、早治疗的效果，降低宫颈癌的发病率。

三、阴道pH值

阴道微生态环境在女性生殖健康中起着重要作用，有抵御阴道感染、尿路感染、HIV感染等重要作用[13]。健康女性的阴道pH=3.8～4.5，阴道酸性环境主要由乳酸杆菌与雌激素来维持。Banut-Sabine[14]于2006年、Zozaya-hindhliffe[15]于2010年通过对患者阴道微生态监测，发现pH异常升高，乳酸杆菌的检出率明显降低，减弱了阴道局部微环境对其他病原微生物的抑制作用，其优势地位被其他菌群所替代，造成了阴道微生态环境的失衡，使各种阴道病的产生增加，促进阴道上皮内病变的发生。本研究显示多点CINⅢ级患者阴道pH值升高者占71.1%，说明多点CINⅢ级患者大多数处于阴道微生态失衡状态，pH异常升高，这与文献报道基本一致。

四、妊娠史

有研究表明，随着女性妊娠次数的增加，体内雌孕激素的改变，使得宫颈鳞柱交接向内转移，体内妊娠期内分泌及营养作用会是使病毒和细菌感染的机会增加，从而增加HPV的感染，成为宫颈癌前病变的发病因素[16]。但是大多数文献表明，妊娠次数的多少并不影响宫颈HPV的感染，与宫颈癌前病变及宫颈癌的发病无关[17-18]。Kim[19]等通过对817例HPV感染导致宫颈上皮内病变患者分析表明，孕次与宫颈HPV感染息息相关，但是只有妊娠≥4次才能增加HPV感染，从而导致宫颈癌前病变的发生。本研究通过300例患者的单因素分析发现，孕次≥4与多点CINⅢ级发生相关。本研究需扩大样本数，进一步明确孕次与多点CINⅢ级关系。

五、性行为因素

多个性伴侣、初次性生活年龄过小、性伴侣患性传播疾病[20]被证实是宫颈高级别上皮内瘤变的高危因素。多个性伴侣及性伴侣的性行为增加宫颈HPV的感染，从而增加宫颈癌前病变的发生。本研究得出相同的结论，多个性伴侣为多点CINⅢ级的危险因素，这提醒我们对于有多个性伴侣的人群应有更多的关注。

由于CIN病灶呈多中心型发展，锥切术后可能残留部分病灶，而多点CINⅢ级是引起病变残留的因素之一。本研究分析表明，HPV高危感染、年龄>50岁、孕次≥、阴道PH值≥6、性伴侣人数≥2与多点CINⅢ级发生高度相关。而多种研究表明，随着年龄的增大，免疫功能下降，抵抗力下降增加HPV的感染；随着阴道PH的异常升高，阴道抵抗能力下降，增加HPV的感染。为进一步了解多种因素的相关性，本研究参考Park等[4]的研究分类,将相互有影响高危因素组合，发现年龄+HPV及HPV+pH预测效果明明显优于两个指标单独诊断。表明年龄越大、阴道pH异常升高，宫颈感染HPV的风险越大，增加癌前病变的发生。

六、多点CINⅢ下一步临床处理探讨

大部分文献资料认为宫颈锥切切缘阳性与病变残存及复发有相关性。Bekker[21]的研究表明切缘阳性者60%～82%有残存病灶，所以目前对于锥切术后切缘阳性者、无生育要求者一致认为需行子宫全切术。而Reich报导，CINⅢ级行宫颈锥切术后切缘阴性者仍有0.35%的复发率。目前对于锥切术后切缘阴性的CINⅢ级下一步治疗方式尚无明确指南，是否多点CINⅢ级是锥切术后切缘阴性病变残留的高危因素，目前尚无文献报道。我们通过对159例45岁以上无生育要求、随访困难、锥切术后病理为多点CINⅢ级的患者，按照患者要求行子宫全切术，术后84例患者术后病理仍旧存在宫颈上皮内瘤变，表明多点CINⅢ级与病变残留存在相关性，需要我们继续扩大病例数从而进一步明确多点CINⅢ级与锥切术后病变残留的关系，并结合本研究多点CINⅢ级的多种相关危险因素，为CINⅢ级病人后续治疗分流，从而实现个体化治疗。

综上所述，多点CINⅢ级的高危因素主要有高危HPV感染、年龄、孕次、性伴侣人数、阴道pH值，虽然目前对于多点CINⅢ级患者后续治疗无明确指南，但可以通过多个高危因素来预测疾病进展的风险性，有助于高危人群的筛选，对有复发高危因素的患者，需要意识到在他们余生中继续医学监护的重要性，早诊断、早治疗，从而降低宫颈癌的发病率。