益肾清化方治疗湿热血瘀型代谢综合征合并慢性肾损害患者疗效观察

杨 斌，王 欢

（山西中医学院附属医院，山西太原030024）

研究显示，代谢综合征证候表现为肝郁、血瘀、痰湿、肾虚的特点［1-3］，其最终呈现脏腑气化障碍［4-5］，肾气虚是气化障碍的始动因素，气化障碍则浊气内聚而致三焦气机壅滞，化生风、毒、热、瘀、湿邪，湿热伤肾，肾络瘀阻，从而促进慢性肾损害进展。我们采用益肾清热、化湿泄浊、活血通络法治疗代谢综合征多代谢因子紊乱合并慢性肾损害取得满意的近期疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 一般资料 200例代谢综合征合并慢性肾损害湿热血瘀证病例采集于2016年1月-10月我院的门诊患者。研究中将其分为对照组（96例）和治疗组（104例）。

两组生物学指标基线比较见表1。对两组计量资料变量均衡性行Levene方差齐性检验。结果显示：两组病例性别、年龄、腰围、臀围、腰臀比、体重指数、身高、体重、收缩压、舒张压等一般资料经统计学分析差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

既往药物使用情况：治疗组和对照组使用钙拮抗剂、血管紧张素抑制剂、β受体阻滞剂的比例分别为 44∶51、53∶40、27∶28。受试者均间断使用调脂药，其中52%使用他汀类，23%使用贝特类。对不能耐受调脂药引起的不良反应和反复血脂增高存在显著的回忆偏移。两组受试者使用维生素类和叶酸类药物回忆偏移显著，不规律或不能按照医嘱使用维生素和叶酸类药物。

1.1.2 诊断标准 代谢综合征诊断标准［6］：①中心性肥胖：体重指数（BMI）≥25 kg/m2及腰围切点男性≥90 cm，女性≥80 cm。②动脉血压：临界高血压为 120～139/80～89 mmHg（未用降压药），高血压为收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg。③血清甘油三酯（TG）≥1.7 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）男性≤0.9 mmol/L，女性≤1.1mmol/L。④空腹血糖≥5.6 mmol/L或餐后2 h血糖≤11.1 mmol/L。4个因素中符合2个以上即可诊断。

表1 两组生物学指标基线比较 （x±s）

慢性肾脏损害诊断标准：参照2002年肾脏病指南（K/DOQI）分期标准［7］。

中医证候诊断标准：①湿热证。脘腹胀，头身困重。次症：体形肥胖，小便黄赤，舌红苔黄腻，脉滑数。②血瘀证。腰背痛，痛位固定，肢体麻木。次症：面部瘀斑，心悸失眠。舌色紫暗，舌下脉络青紫纡曲。同时符合湿热证和血瘀证确诊条件即可确定为湿热血瘀证。

症状赋值方法：各临床症状分级为无、轻、中、重，将症状有序分级转换为秩单位（rankit），查rankit变换表，按等级数4级依次赋值为-1.03、-0.3、0.3、1.03分。舌象与脉象不分级。症状赋值总和构成血瘀湿热证积分值［8］。

1.1.3 纳入标准 ①符合代谢综合征合并慢性肾损害诊断且符合湿热血瘀证诊断标准者；②年龄≥35岁，自愿接受中医治疗，或服用调脂药其疗效不稳定且已停用2 w以上者。

1.1.4 排除标准 ①Ⅲ、Ⅳ级慢性心功能衰竭、不稳定型心绞痛和新发或致死性心肌梗死近期接受冠状动脉旁路手术或经皮腔内血管成形术；②难控制性高血压；③急性肾功能衰竭或慢性肾脏病晚期和终末期肾病，遗传性肾脏病史；④确诊的糖尿病或严重糖尿病酮症酸中毒；⑤严重的脑血管疾病和肿瘤；⑥近期服用糖皮质激素、甲状腺激素、噻嗪类药物、β肾上腺能类似物、苯妥英钠等；⑦合并急性或严重感染者。

1.1.5 观察指标 主要变量：胰岛素抵抗指数和肾小球滤过率。胰岛素抵抗指数依据文献报道的方法，采用HOMA模型测定空腹血糖（FPG）和空腹血清胰岛素浓度（FIns），用下列公式计算胰岛素抵抗指数。HOMA-IR＝［FIns（mU/L）×FPG（mmol/L）］/22.5。用100/Cystatin C估计肾小球滤过率（eGFR，mL/min·1.73 m2）。次要变量：血清总胆固醇（TC）、甘油三脂（TG）、高密度脂蛋白（HDL）和空腹血糖（FPG）。分别于治疗前、治疗2个月、治疗6个月测量主要变量和次要变量。

1.2 方 法

1.2.1 分组方法 每一个受试者的年龄、性别、肾小球滤过率3个因素水平数为3、2、2，3个因素都作为分层因素参与分组，不均衡程度的计算方法采用极差法，最优组的分配概率P设置为0.8。随机化分组过程中，第一例受试者使用完全随机化分组，随后入组的受试者采用最小化法。随机分为治疗组104例，对照组96例。

1.2.2 治疗方法 治疗组口服益肾清化方进行治疗。方药组成：赤芍10 g，怀牛膝20 g，丹参20 g，鬼箭羽 10 g，生蒲黄 10 g，泽兰 20 g，石菖蒲 6 g，佩兰10 g，车前子10 g，凤尾草10 g，白花蛇舌草20 g，制苍术10 g，生地30 g。对照组给予口服莲子清心饮进行治疗。药物组成：黄芩10 g，麦冬10 g，地骨皮 10 g，车前子 15 g，炙甘草 12 g，莲子10 g，茯苓 20 g，黄芪 20 g，太子参 20 g。药物剂型均采用江苏天江药业有限公司提供的免煎颗粒。1剂/d，早晚2次分服。总疗程6个月。

1.3 统计学方法

组间比较采用独立样本t检验，方差齐比较采用Gabriel法，方差不齐比较采用Games-Howell法。多变量重复测量采用多元方差分析方法，以Wilk′s多元统计量和近似F值判断各组的均向量是否相等，各个指标变量各次重复测量的均向量是否相等，各组间的测定指标的差异是否在每一次重复测定时相同，各指标各次重复测量平均值的均向量在各组是否相同。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组病例平均年龄均趋近60岁，体重超重而腹围趋近90 cm。由于胰岛素抵抗不同组分组合与年龄、性别在慢性病程中存在关联性，性别和年龄影响目标人群的主要变量和次要变量基线可比性。表1结果显示两组女性受试者较少，每组例数不足30例，说明研究中未获得足够多的女性受试者。

2.1 两组湿热血瘀证积分疗效比较

两组各治疗阶段证候积分下降线性趋势十分显著，在不同的时间点，各组证候积分下降95%区间估计均十分显著。证候积分多变量重复测量模型分析结果显示：组间积分效应量统计量Wilk′s λ=0.075，P＜0.001，表明两组湿热证积分、血瘀证积分和湿热血瘀证积分在不同时间点效应量不同。各时间点积分的均向量分析结果显示：Wilk′s λ=0.075，P＜0.001，表明两组湿热证积分、血瘀证积分和湿热血瘀证积分的均向量在不同的时间点不相等。表2结果显示：两组湿热证积分、血瘀证积分和湿热血瘀证积分均值随治疗的继续均呈现下降趋势。

表2 两组湿热血瘀证积分疗效比较 （分）

在相同时间点进行组间积分值下降比较，结果显示：湿热证积分t=6.10，P＜0.001；血瘀证积分t=5.01，P＜0.001；湿热血瘀证积分t=6.05，P＜0.001。组间不同时间点积分值下降结果显示：治疗6个月与治疗前相比，湿热证积分t=27.00，P＜0.001，血瘀证积分t=21.82，P＜0.001，湿热血瘀证积分t=27.56，P＜0.001。治疗 2个月与治疗6个月相比：湿热证积分t=5.91，P＜0.001，血瘀证积分t=5.69，P＜0.001，湿热血瘀证积分t=6.50，P＜0.001。表明治疗后两组证候均得以改善。

2.2 胰岛素抵抗及代谢紊乱疗效结果

两组重复测量结果显示：组间胰岛素抵抗（HOMA-IR）均向量无差异，Wilk′s λ=1.00，近似F=0.12，P=0.73，表明两组胰岛素抵抗改善趋势相似。疗程与胰岛素的交互作用统计量Wilk′s λ=1.00，近似F=1.02，P=0.72，表明组间比较在不同治疗时间胰岛素抵抗均向量差异无统计学意义（P＞0.05）。组间HOMA-IR重复测定主效应均向量差异有统计学意义（F=155.97，P＜0.001）。

表3结果显示：两组胰岛素抵抗各代谢组分随着治疗时间均呈现出显著的线性趋势（P＜0.05）。两组代谢组分的疗效呈相似方向改变。治疗2个月时，两组随着胰岛素抵抗的改善，FPG、TC显著改善；从治疗2个月到疗程终点，FPG和TC进步平缓，两组改善水平相似。TG和HDL随着胰岛素抵抗改善亦有不同程度改善，在试验终点时TG下降明显。表2表明两组在代谢组分方面疗效相似。HOMA-IR组间比较不同时间点差值d0，2=0.60，P＜0.001，d2，6=0.25，P＜0.001，表明治疗组在不同治疗时间HOMA-IR改善水平均优于对照组（P＜0.05）。

2.3 肾损害疗效结果

结果见表4。组间eGFR均向量统计量Wilk′s λ=1.00，近似F=0.03，P=0.96，表明两组 eGFR 改善趋势比较差异无统计学意义（P＞0.05）。组间eGFR主效应均向量统计量近似F=24.85，P＜0.001。eGFR 组间不同时间点差值比较 d0，2=-7.96，P＜0.001，d2，6=-4.64，P=0.007，表明治疗组在各时间点eGFR改善水平优于对照组。eGFR对照组治疗前、治疗2个月分别与治疗终点比较，统计量分别为 t0，6=4.60，P＜0.001 和 t2，6=1.36，P=0.17；eGFR 治疗组治疗前、治疗2个月分别与治疗终点比较，统计量分别为 t0，6=5.45，P＜0.001 和 t2，6=2.33，P=0.02。表明两组估计肾小球滤过率（eGFR）随着治疗时间延长逐步改善（P＜0.05），线性趋势十分显著。

疗程终点时，肾小球滤过率接近90 mL/（min·1.73 m2）。由于两组初始Scr呈离散分布，疗程终点时离散状态呈现渐近集中分布。Scr离散的主要原因是两组均纳入eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2），包括eGFR40～60 mL/（min·1.73 m2）的受试者。两组疗效比较在治疗2个月时，治疗组疗效逐步优于对照组。

表3 两组胰岛素抵抗及代谢紊乱指标疗效比较 （x±s）

表4 两组肾损害疗效比较 （x±s）

3 讨论

研究证实肾脏是葡萄糖稳态中的重要器官之一。代谢综合征阶段已经存在慢性肾损害危险因素，代谢综合征慢性肾损害病理类型表现出与慢性肾炎病理类型相同的非糖尿病肾病，其可能存在不同于以往有关糖尿病肾病的致病因素和临床证候。慢性肾病中胰岛素抵抗表现为胰岛素分泌复杂降解产物增加、糖耐量损害和高水平血清胰岛素［9］。

从中医理论来讲，我们认为肾气虚是气化障碍的始动因素。胆的疏泄和敛藏失调导致气机失调，从而加速湿热和血瘀病理产物的产生，而湿热、血瘀的产生又加重气化障碍和气机失调。湿热血瘀导致肾络气机宣化不畅，则肾固精气而泄浊功能失常，浊气内聚而致三焦气机壅滞，化生风、毒、热、瘀、湿邪，湿热伤肾，肾络瘀阻，这些因素均促进慢性肾损害进展。

因此从气化障碍和气机失调确定组方原则，以益肾通络和疏泄肝胆为干预目标而拟定试验方。益肾清化方中干地黄、怀牛膝、苍术为君，益肾通络、运脾祛湿。生地功效特点是补宣并行，诚如清·邹澍所说“血乃真阴之化醇，阳能化则血何自而痹，阴能固则血无缘而漏。故凡病于阴不济阳，阳气不能化血者，用地黄则为宣剂”。怀牛膝补肾活血通经，配伍制苍术运脾化湿，朱良春说“长期用制苍术无伤阴化燥之弊，盖以助脾散精也”。赤芍、丹参、鬼箭羽、蒲黄化瘀通络为臣。辅以凤尾草、白花蛇舌草清热利湿，泽兰、佩兰、车前子化湿泄浊。佐以石菖蒲则“清解药用之，赖以去痰秽之浊而卫宫城，滋养药用之，借以宣心思之结而通神明”（《重庆梦溪随笔》）。诸药配伍取得益肾清热、化湿泄浊、活血通络的功效。本研究结果显示，湿热血瘀积分下降与胰岛素抵抗水平改善呈现同方向的线性趋势，其次代谢组分改善也与湿热血瘀积分下降呈现良好的线性趋势，湿热血瘀积分的不断下降与慢性肾损害存在关联性，eGFR改善线性趋势亦十分显著。