低分子肝素钠联合黄体酮对先兆流产的疗效分析

沈晓婷，冯 导

(杭州市余杭区第一人民医院妇科，浙江 杭州 311100)

先兆流产是妊娠早期常见的一种并发症，临床主要表现为阴道流血，查体可见宫口未开，如不进行及时有效的治疗可进展为流产，严重威胁孕妇以及胎儿的生命健康[1]。黄体酮是目前临床中治疗先兆流产的首选药物，但是越来越多的研究表明常规剂量黄体酮治疗容易引起孕妇发生皮肤瘙痒、头痛以及恶心等不良反应[2]。因此，有研究指出联用低分子肝素钠可能会在一定程度上改善患者的不良反应、提高疗效以及患者的生活质量[3]。但关于低分子肝素钠与黄体酮联合使用的研究仍较少，故本研究对241例先兆流产患者的临床资料进行回顾性对比分析，从而探索低分子肝素钠联合黄体酮治疗对先兆流产的临床疗效，进一步为先兆流产的临床诊治提供科学依据。

1资料与方法

1.1研究对象

回顾性选取2017年1月至2018年6月在杭州市余杭区第一人民医院妇产科就诊的241例先兆流产患者作为研究对象。纳入标准：①确诊为先兆流产者，诊断标准参照《妇产科学(第9版)》[4]：孕妇在妊娠28周之前出现少量暗红色流血或带血白带，无妊娠物排出，并伴有轻微的下腹疼痛。经妇科检查显示宫颈口未开，胎膜未破，子宫大小和停经周数相符合；②年龄介于18 ～ 35岁之间者；③患者或患者家属知情并签署知情同意书。排除标准：①合并生殖系统疾病者；②出现其他不明原因阴道出血者；③患有妊娠期高血压、或妊娠合并糖尿病等其他并发症或合并症者。根据先兆流产的治疗措施不同，将采用低分子肝素钠联合黄体酮进行治疗的125例患者作为观察组，平均年龄(26.59±4.19)岁，孕次(1.69±0.19)次，孕周(6.97±1.09)周；将采用常规剂量黄体酮治疗的116例患者作为对照组采用常规剂量黄体酮治疗的116例患者作为对照组。经比较，两组患者的年龄、孕次以及孕周等一般资料均无统计学差异(均P>0.05)，故具有可比性。本研究方案已经我院医学伦理委员会审核并通过。

1.2方法

护理人员对两组孕妇早上空腹孕酮值进行检测3次，采取3次检测结果的平均值给予患者不同剂量的黄体酮注射液(国药准字H41025127)进行肌肉注射治疗。当患者孕酮平均值<10ng/mL时，给予观察组患者10mg/d黄体酮，给予对照组患者20mg/d黄体酮；当患者孕酮平均值处于10～20ng/mL时，给予观察组5mg/d黄体酮，给予对照组10mg/d黄体酮。给予观察组黄体酮的基础上联合低分子肝素钠注射液(国药准字H20080449，Vetter Pharma-Fertigung GmbH)，0.25mL，皮下注射，每日1次，患者阴道出血症状停止后持续用药1周。除以上治疗之外，两组孕妇均未给予先兆流产的药物治疗。在治疗过程中对患者进行定期复查阴道出血情况以及各指标，如出现患者用药后发生出血倾向，例如牙龈出血、颅内出血等时及时停药。若孕妇孕酮值正常、影像学检查以及妇科检查证实为正常妊娠时即可停药，并结束治疗。

1.3观察指标

1.3.1两组患者先兆流产的治疗效果

治疗效果评价包括：①显效：患者腹痛症状完全消失，患者影像学检查以及妇科检查证实为正常妊娠；②有效：患者腹痛症状相对改善，患者阴道流血减少，且患者影像学检查以及妇科检查证实为正常妊娠；③无效：胚胎无发育，患者阴道流血不止并出现完全或不完全流产。总有效率=(显效数+有效数)/总例数×100%。

1.3.2两组患者相关症状持续时间

收集并比较两组患者腰酸持续时间、阴道流血持续时间、腹痛持续时间以及总治疗时间。

1.3.3两组患者生化指标的变化

收集两组患者治疗前及治疗后超敏C-反应蛋白、纤维蛋白原、D-二聚体、血小板水平变化。

1.3.4不良反应情况

收集两组患者皮肤瘙痒红肿、头痛、恶心呕吐以及乳房肿痛等药物引起的不良反应发生情况。

1.4统计学方法

2结果

2.1两组患者先兆流产的治疗效果比较

观察组的显效率及有效率均高于对照组(58.40% vs. 44.83%, 33.60% vs. 32.01%)。经比较，观察组的总有效率显著高于对照组(92.00% vs.80.17%,χ2=7.122)，差异具有统计学意义(P=0.008)，见表1。

表1 两组患者先兆流产的治疗效果比较[n(%)]

2.2两组患者腰酸、阴道出血、腹痛持续时间及总治疗时间比较

经分析，观察组患者腰酸、阴道出血、腹痛时间及总治疗时间均显著低于对照组患者(t值分别为19.369、4.474、 5.145、14.502，均P<0.001)，见表2。

表2 两组患者腰酸、阴道出血、腹痛持续时间以及总治疗时间比较

2.3两组患者治疗前后超敏C-反应蛋白、纤维蛋白原、D-二聚体、血小板水平变化比较

观察组及对照组治疗后超敏C-反应蛋白、纤维蛋白原、D-二聚体、血小板水平均显著低于治疗前各指标水平(观察组：t值分别为-28.667、-13.732、-34.036、-9.262；对照组：t值分别为-15.416、-6.157、-20.160、-7.091)，差异均具有统计学意义(P<0.001)，见表3。以两组治疗前超敏C-反应蛋白、纤维蛋白原、D-二聚体、血小板水平为基准，对比可见观察组治疗后各指标的下降程度显著高于对照组(t值分别为12.621、10.828、4.653、2.099，均P<0.05)，见表4。

表3 两组患者治疗前后超敏C-反应蛋白、纤维蛋白原、D-二聚体、血小板水平

表4 两组治疗前后超敏C-反应蛋白、纤维蛋白原、D-二聚体、血小板水平差值的比较

2.4两组患者不良反应发生情况比较

经比较，观察组因药物治疗引起的皮肤瘙痒红肿、头痛、恶心呕吐及乳房肿痛等不良反应的总发生率显著低于对照组(5.60% vs. 16.38%,χ2=7.264,P=0.007)，见表5。

表5 两组患者不良反应发生情况比较[n(%)]

3讨论

3.1低分子肝素钠联合黄体酮可提高先兆流产的治疗效果

先兆流产是孕妇早期出现流产的现象，经过保胎治疗后能够继续妊娠的妇科常见疾病之一。孕早期黄体功能不全是先兆流产的重要诱因之一，患者黄体功能不全会导致患者黄体细胞激素合成以及分泌孕激素的水平降低，进而导致患者阴道出血以及腰酸等不良反应，临床上采用孕激素对患者进行弥补黄体功能不全而导致的患者先兆流产症状，使胎着床后能够继续发育[5]。患者染色体异常以及母体全身性疾病、内分泌异常、免疫功能异常等因素也是先兆流产的关键致病因素，其中抗磷脂抗体是促进患者凝血并激活血小板进而导致患者血小板发生聚集形成血栓的主要因素之一，故有研究认为对先兆流产患者采用抗凝治疗能够有效改善患者不良反应[6-7]。黄体酮是目前治疗先兆流产的常用药物，在临床上应用广泛，而低分子肝素钠作为常用的抗凝剂，通过抑制患者纤维蛋白原转换过程进而抑制患者胎盘基底膜血栓的形成[8]。

本研究发现，观察组患者临床治疗疗效明显优于对照组，且观察组患者腰酸、阴道出血、腹痛时间以及总治疗时间也明显少于对照组患者，说明黄体酮联合低分子肝素钠对患者进行治疗，能够明显提高患者的治疗效果以及并缩短症状持续周期，这一结论与其他类似研究结果一致[3]。有研究发指出，先兆流产临床症状中出血症状与患者胎盘绒毛膜受到损伤有关，而胎盘血液高凝状态以及炎症反应又是造成绒毛膜损伤出血的主要诱因[9]。低分子肝素钠作为常用抗凝药物，可缓解患者血液高凝状态，进而减少患者阴道出血症状，而黄体酮则可通过降低患者炎症因子水平进而抑制患者绒毛膜血管破损引起的出血症状[10]。本研究发现，观察组治疗后妊娠期妇女hs-CRP、纤维蛋白原、D-二聚体、血小板水平的差值显著高于对照组，也说明了低分子肝素钠联合黄体酮具有改善患者局部血液高凝状态以及增加患者胎盘血流供应的作用。故联合使用两种药物可以更有效抑制患者绒毛膜血管破损，提高先兆流产的疗效。

3.2低分子肝素钠联合黄体酮用药安全性较高

本研究发现，观察组因药物治疗引起的皮肤瘙痒红肿、头痛、恶心呕吐以及乳房肿痛等不良反应发生率明显低于对照组，这提示相比常规剂量黄体酮单方治疗，联合使用低分子肝素钠治疗先兆流产的安全性会更好。

综上所述，相比单纯使用黄体酮治疗，联用低分子肝素钠可提高先兆流产的治疗效果，能够减少患者腰酸、阴道流血、腹痛以及总治疗时间，且安全性较好。但本次研究纳入的样本量较少，且药物的作用机制尚未明确，为进一步明确低分子肝素钠联合黄体酮的治疗效果，仍需进行更大规模的前瞻性干预性研究和基于分子机制的研究加以验证。