甘露醇治疗急性脑出血患者血清血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子-α水平的动态变化及其与脑水肿的相关性

张兴业,贺延莉

(空军军医大学唐都医院,1.神经外科;2.放射科,陕西 西安,710038)

脑出血(ICH)是指原发性非外伤性脑实质内出血，占中国全部脑卒中患者的20%～30%,急性期病死率高达30%～40%[1-2]。相关研究[3-4]发现,ICH发病后血肿周围水肿(PHE)是导致患者神经功能恶化及不良预后的主要因素，严重时可危及生命。随着临床对PHE的病理及生理变化研究的不断深入，ICH早期炎症反应及其继发性脑损伤作用逐渐受到关注。多项动物实验研究[5-6]发现，血清血管内皮生长因子(VEGF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症因子参与脑水肿发生。本研究选取唐都医院急性脑出血(AICH)患者60例作为研究对象，监测其血清VEGF、TNF-α水平的动态变化，并以同期30例健康体检者作为对照，探讨VEGF、TNF-α水平变化与脑水肿的相关性，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年8月—2017年1月唐都医院收治的AICH患者60例作为脑出血组，其中女26例，男34例;年龄38～73岁，平均(57.83±8.37)岁;出血部位:基底节区出血23例，丘脑出血19例，脑叶出血18例;发病至救治时间2～19 h,平均(8.92±3.76)h;脑出血量9～35 mL,平均(20.71±5.84)mL;合并症为高血压35例，糖尿病10例，高血脂15例;体质量44～77 kg,平均(63.42±7.35)kg;根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分分为轻度25例，中度18例，重度17例。另选同期健康体检者30例作为对照组，其中女14例，男16例;年龄39～75岁，平均(58.36±9.14)岁;体质量45～78 kg,平均(62.85±7.09)kg;合并症为高血压16例，糖尿病6例，高血脂8例。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求,2组基线资料(年龄、性别、体质量、合并症)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准:① 经头颅MR或CT检查确诊为AICH;② 无既往治疗史及家族遗传史;③ 对本研究药物无禁忌;④ 首次发病，且发病至救治时间不超过24 h;⑤ 格拉斯哥昏迷评分(GCS)3～5分;⑥ 住院时间在10 d以上;⑦ 患者及其家属均知晓本研究，自愿签署同意书。

排除标准:① 颅脑外伤者;② 精神疾病患者;③ 合并恶性肿瘤者;④ 肝肾功能严重障碍者;⑤ 感染性疾病患者;⑥ 传染性疾病患者;⑦ 凝血功能障碍者;⑧ 不愿配合抽血检查者;⑨ 治疗依从性差者。

1.2 方法

脑出血组给予甘露醇注射液(吉林敖东药业集团延吉股份有限公司，国药准字H22023632)降低颅内压、抗感染、维持水电解质平衡、控制血压、调节血糖、调节血脂、营养支持等常规对症治疗。甘露醇用法、用量:20%甘露醇注射液以5 mL/kg剂量静脉滴注，每6 h滴注1次，每次滴注时间在30 min内，滴注过程中行脑实质内颅内压监测，若颅内压降低至20 mmHg以下，可停止滴注;若颅内压持续高于40 mmHg,可停止滴注并实施手术治疗。

1.3 评价指标

血清VEGF、TNF-α水平检测方法:对照组于入院体检时抽取静脉血3 mL,脑出血组于入院时、入院12 h以及入院1、3、10 d抽取静脉血3 mL,以3 000转/min离心处理10 min,取上层清液置于冷藏室内待检，血清VEGF、TNF-α水平检测方法为酶联免疫吸附试验法。比较2组VEGF、TNF-α水平。

脑水肿检测方法:采用荷兰皇家飞利浦电子公司生产的Brilliance 64排螺旋CT机检测，并计算病灶体积。计算公式为:绝对脑水肿=脑水肿外缘-脑水肿;脑水肿外缘=选定区域面积×各层面体积×层面体积;相对脑水肿=脑水肿外缘/脑水肿。

观察脑出血组入院时、入院12 h以及入院1、3、10 d时绝对脑水肿体积及相对脑水肿体积。分析血清VEGF、TNF-α水平与绝对脑水肿体积及相对脑水肿体积的相关性。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 AICH患者血清VEGF、TNF-α水平的动态变化

脑出血组入院时、入院12 h以及入院1、3、10 d时血清VEGF、TNF-α水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。同时，脑出血组入院时、入院12 h以及入院1、3、10 d时血清VEGF、TNF-α水平呈动态变化，即入院时、入院12 h及入院1、3 d逐渐升高，随后降低，且入院3 d血清VEGF、TNF-α水平较入院时、入院12 h及入院1、10 d高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 AICH患者血清VEGF、TNF-α水平的动态变化

VEGF:血管内皮生长因子;TNF-α:肿瘤坏死因子-α。
与对照组比较,*P<0.05;与入院3 d比较,#P<0.05。

2.2 AICH患者脑水肿改善情况

AICH患者的绝对脑水肿体积、相对脑水肿体积呈动态变化，即入院时、入院12 h以及入院1、3 d逐渐升高，随后降低，且入院3 d绝对脑水肿体积、相对脑水肿体积较入院时、入院12 h及入院1、10 d高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 AICH患者绝对脑水肿体积、相对脑水肿体积的动态变化 cm3

与入院3 d比较,*P<0.05。

2.3 VEGF、TNF-α水平与AICH患者脑水肿情况的相关性分析

经Spearman分析可知,AICH患者血清VEGF、TNF-α水平与绝对脑水肿体积、相对脑水肿体积呈显著正相关(P<0.05)。见表3。

表3 AICH患者血清VEGF、TNF-α水平与绝对脑水肿体积、相对脑水肿体积的相关性

VEGF:血管内皮生长因子;TNF-α:肿瘤坏死因子-α。

3 讨 论

AICH是临床常见脑血管疾病，具有起病急、进展迅速、临床治疗难度大、预后效果差等特点，即便病情得到有效控制，仍有引发语言障碍、运动障碍级神经功能障碍的可能，对患者日常生活能力及生活质量造成不同程度的影响[7-8]。相关研究[9-10]显示，脑出血后血肿周围脑组织的继发性脑水肿和脑损伤是引起早期神经功能恶化及不良预后的主要因素。

目前，PHE的形成机制尚未明确，临床研究[11]认为，脑出血后不同时期PHE形成机制不尽相同，出血后早期主要为血管源性水肿，而迟发型水肿主要由血管源性及细胞毒性同时作用引起。血管源性脑水肿的形成机制[12]为血脑屏障受损导致血管通透性增加，血浆成分外渗，进而引起水肿。细胞毒性脑水肿则是细胞毒性物质的作用导致细胞能量代谢发生障碍，细胞内外正常离子浓度梯度消失，钠大量聚集，继而引起细胞毒性水肿。两种水肿在脑出血后不同时间段表达不一，且可相互转化[13]。临床研究[14]发现，血肿形成后其自身可释放某些炎症因子或血液成分，可能与脑水肿形成相关。VEGF属于一种促血管内皮细胞生长因子，是近年来发现的具有高度特异性的生长因子，诱导其大量分泌的主要诱导因素为缺血缺氧。有研究[15]发现VEGF在缺血早期即参与脑出血后血脑屏障的破坏，与脑水肿形成密切相关。TNF-α是一种多效性促炎性细胞因子，具有重要生物学效应，可促使T细胞产生多种炎症因子，进而促进炎症反应的发生，在引发炎性反应及神经损伤中位于中心地位，此外它可能参与神经细胞的凋亡、血脑屏障的破坏、脑水肿、局部脑血流下降及炎症反应等继发性脑损伤[16]。有研究[17]显示，脑出血后血浆中TNF-α的浓度出现了明显增高，随着TNF-α含量的增高，脑水肿也明显随之加重，至72 h达高峰。

脑出血后继发性脑水肿体积是预测疾病发展和患者预后的重要临床指标。本研究对AICH患者血清VEGF、TNF-α水平及血肿状态进行动态监测，结果显示,AICH患者血清VEGF、TNF-α水平显著高于对照组，在甘露醇干预下,AICH患者血清VEGF、TNF-α水平及绝对脑水肿体积、相对脑水肿体积均呈动态变化，于入院时开始升高，入院3 d后升至最高，随后降低，入院3 d各指标均显著高于入院时、入院12 h及入院1、10 d(P<0.05)。此外,Spearman分析显示,AICH患者血清VEGF、TNF-α水平与绝对脑水肿体积、相对脑水肿体积呈显著正相关(P<0.05),表明AICH患者的血清VEGF、TNF-α水平呈明显高表达状态，可作为预测脑出血后水肿变化的重要指标。

综上所述,AICH患者的血清VEGF、TNF-α水平呈明显高表达状态，甘露醇干预下二者水平呈先升高、后降低的动态变化，且患者脑水肿体积亦随着血清VEGF、TNF-α水平变化呈现同趋势变化。