培美曲塞联合奈达铂或顺铂治疗晚期肺腺癌的安全性的前瞻性临床研究
——不良反应及毒副作用

张克斌，李晓莹，杜杰，彭英，林发艳

贵州水矿控股集团有限责任公司总医院肿瘤科，贵州六盘水 553000

晚期非小细胞肺癌的主要治疗方式为全身治疗，含铂两药方案是标准的一线化疗方案，包括培美曲塞加顺铂[1]。培美曲塞为第3 代细胞毒药物，奈达铂为第二代铂类抗癌药，二者联用是否安全可靠，其不良反应与毒副作用与联用顺铂对比有何差异，是该单位于2015 年4 月—2017 年12 月参与该项多中心、 前瞻性、II 期临床研究的目的之一 （共入组符合条件的患者16 例，随访至2018 年12 月），现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

该单位入组16 例患者中，男8 例、女8 例；年龄44～56 岁，中位数48 岁；病理类型为均为腺癌。 用抛硬币法随机分为A、B 两组：A 组7 例，男3 例，女4例；B 组9 例，男5 例，女4 例。两组相比，差异无统计学意义（χ2=0.254，P=0.614）。 16 例患者的临床特征分布见表1。

表1 两组晚期肺腺癌患者临床特征分布比较[n(%)]

1.2 纳入标准

①组织病理学或细胞学确诊的Ⅲ-Ⅳ期肺腺癌患者；②一般状况评分：PS 评分不大于2 分；③预期生存时间3 个月以上；④年龄35～75 岁；⑤骨髓、心、肺、肝功能无明显损害；⑥签署知情同意书。

1.3 排除标准

①不符合上述入选标准；②有严重未控制的内科疾病；③合并第二种原发性恶性肿瘤；④妊娠或哺乳期的妇女；⑤对研究药物过敏。

1.4 治疗方案

1.4.1 A 组 培美曲塞（国药准字H2008062）+奈达铂（国药准字H2006429）。其中：培美曲塞剂量为500 mg/㎡d1，奈达铂75 mg/㎡d1；每3 周为1 个周期，共4～6 个周期。 培美曲塞临用前用生理盐水溶解后，再稀释至100 mL，静脉滴注，滴注时间不少于10 min，第1 次给予培美曲塞治疗开始前7 d 至少服用5 次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后一次培美曲塞给药后21 d 停服，常用剂量为400 μg；在第1 次培美曲塞给药前7 d 肌肉注射维生素B12，1 000 μg/次，以后每3 个治疗周期肌注1 次；另外，在培美曲塞给药前1 d，给药当天和给药后1 d 连服3 d 4 mg 地塞米松，2 次/d。 奈达铂临用前用生理盐水溶解后，再稀释至500 mL，静脉滴注，滴注时间1～2 h，滴注完后输液1 000 mL 以上。

1.4.2 B 组 培美曲塞 （国药准字H2008062）+顺铂（国药准字H37021358）。 其中： 培美曲塞剂量为500 mg/㎡d1，顺铂75 mg/㎡d1；每3 周为1 个周期，共4～6 个周期。 培美曲塞用法同A 组，顺铂采用静脉滴注方式，用生理盐水或5%葡萄糖溶液500 mL 稀释后静脉滴注，并进行充分的水化治疗。

1.5 针对安全性的观察指标

①患者一般项目、体征、常规辅助检查、不良反应记录等。

②不良反应：按照《抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准（WHO,2008）》进行评价。

③体力状况指标：以国际通用的美国东部肿瘤协作组 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)ECOG-WHO（PS）评分法衡量。

④生活质量指标： 根据 《肿瘤病人的生活质量（Quality of Life，QOL）评分表（1990）》评价。

1.6 结果评定

体力状况：治疗前后比较PS 评分，凡化疗后较化疗前评分减小1 分及以上者为体力状况改善，增加1分及以上者为下降，无变化分者为稳定。生活质量：治疗前后比较QOL 评分，凡化疗后较化疗前评分增加≥10 分者为生活质量改善，减小≥10 分者为下降，变化＜10 分者为稳定。 不良反应评价：记录用药期间发生的不良反应或客观指标的异常改变，包括发生时间、临床表现、严重程度、持续时间、处理经过及转归。由主管医师综合判断该不良反应与所用药物之间的关系，分为：①肯定有关；②可能有关；③可能无关；④肯定无关；⑤无法评定。

1.7 随访

门诊定期复查，从患者治疗结束后，前2 年每2个月复查1 次，以后每半年复查1 次，随访时间自2015 年4 月—2018 年12 月止，中位随访时间为14个月。随访内容为症状、体能情况、全血细胞计数和生化检查；体格检查，PS 评分和生活质量评分等。

1.8 统计方法

数据采用SPSS 19.0 统计学软件行统计学分析，计数资料采用[n(%)]分析，行χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 完成情况

16 例患者中，完共完成68 周期化疗，完成6 周期者6 例（37.5%），5 周期2 例（12.5%），4 周期2 例（12.5%），3 周期3 例（18.8%），2 周期2 例（12.5%），1周期1 例（6.3%）。16 例可进行毒性分析。A 组7 例患者共完成26 周期化疗 （占38.2%），B 组9 例患者完成42 周期化疗（占61.8%），两组比较，差异无统计学意义（χ2=3.810，P=0.577）。 见表2。

表2 两组完成化疗周期情况比较[n(%)]

2.2 不良反应

68 周期化疗中和化疗后，发生肯定有关和可能有关的不良事件148 件。血液系统不良反应76 例，发生率为51.4%，胃肠道反应27 例（18.2%），乏力等全身反应16 例（10.8%），泌尿系统14 例（9.5%），肝脏10 例（6.8%），神经系统5 例（3.4%）。其中1 级不良反应共111 例，发生率为75.0%，2 级不良反应共31 例（20.9%），3 级 不 良 反 应 共5 例 （3.4%），4 级1 例（0.7%）。 无不良反应导致的死亡。 见表3。

表3 晚期肺腺癌培美曲塞联合奈达铂或顺铂治疗发生的148 件不良反应[n(%)]

两组比较，A 组血液系统不良反应51 例，发生率为34.5%，B 组为25 例，16.9%；胃肠道反应A 组比B组为10 例（6.8%）：17 例（11.5%）；乏力等全身反应A组比B 组为5 例（3.4%）：11 例（7.4%）；泌尿系统不良反应A 组比B 组为6 例（4.1%）：8 例（5.4%），肝脏不良反应A 组比B 组为5 例（3.4%）：5 例（3.4%）；神经系 统 不 良 反 应A 组 比B 组 为2 例 （1.4%）：3 例（2.0%）。 其中A 组1 级不良反应共59 例，占39.9%，B 组为52 例，占35.1%；2 级不良反应A 组比B 组为17 例（11.5%）：14 例（5.5%）；3 级不良反应A 组比B组为2 例（1.4%）：3 例（2.0%）；4 级不良反应粒细胞减少发生于A 组1 例（0.7%），B 组无。 两组所有不良反应比较均差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表4。

2.3 体力状况情况

A 组治疗后PS 评分降低或稳定（体力状况改善或稳定）1 例，B 组为6 例；治疗后PS 评分增加（体力状况下降）A 组为6 例，B 组为3 例；两组相比，差异有统计学意义（χ2=4.39，P=0.036）。 见表5、图1。

表4 两组化疗方案治疗晚期肺腺癌的不良反应比较[n(%)]

表5 两组晚期肺腺癌患者化疗后体力状况评分变化比较[n(%)]

表6 两组晚期肺腺癌患者化疗后生活质量评分变化比较[n(%)]

2.4 生活质量

QOL 评分表中包括食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解与配合、同事的理解与配合、自身对癌症的认识、对治疗的态度、日常生活、治疗的副作用、面部表情等内容，总计60 分。 A 组治疗后QOL 评分增加≥10 分或稳定（变化＜10 分）（提示生活质量改善）6例（占37.5%），B 组为9 例（占56.3%）；A 组治疗后QOL 评分减少≥10 分（提示生活质量下降）1 例（占6.3%），B 组为0 例。 两组相比差异无统计学意义（χ2=1.371，P=0.242），见表6、图2。

3 讨论

非小细胞肺癌中肺腺癌（adenocarcinoma，ADC）发病率逐年增长, 已经成为NSCLC 中最常见的亚型,几乎占全部肺癌的50%,且总体生存率较低[2]，早期症状不典型，发现时多为晚期。 目前治疗晚期肺腺癌的标准方案仍为含铂双药方案,以铂类为基础的化疗方案的有效应答率显著高于非铂类化疗方案[3]。 有研究提示，培美曲塞联合顺铂方案一线治疗晚期NSCLC有较好的疗效和较轻的不良反应[4]，第3 代细胞毒类药联用第2 代铂类药的不良反应如何，有必要作进一步的研究。

培美曲塞为新一代的叶酸拮抗剂[5]，通过多靶点抑制关键酶（包括胸苷酸合成酶(TS) 、二氢叶酸还原酶(DHFR) 和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶(GARFT)等叶酸依赖性酶）的活性，干扰嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成，破坏肿瘤细胞DNA 合成，抑制肿瘤细胞异常增殖，达到抗肿瘤治疗目的，且不易产生耐药。毒副作用小，使用时间短，患者依从性较好。培美曲塞的常见副作用是血液学毒性，以中性粒细胞减少为著，常为剂量限制性毒性；另外，Ⅲ或Ⅳ度腹泻、粘膜炎、恶心、皮疹、疲乏及感觉异常也为多发的不良反应。 其他不良反应还有：肝、肾功能异常、呕吐、便秘、胸痛等[6]。但多因早期未使用叶酸和VitB12 有关[7]。

奈达铂名为顺式一乙醇酸一二氨台铂,是第2 代铂类抗癌药，通过水化后产生多种离子型物质，与DNA 结合生成核苷－铂结合物，阻碍DNA 复制，而起到抗癌作用[8]。具有抗癌谱较广、联合化疗面较宽且具协同效应；有效率高、治疗指数较高；可放疗增敏；与顺铂无完全交叉耐药。 肾、耳、中枢神经系统毒性较低；不需水化、使用方便，同时消化道反应轻微，止吐剂非必须等特点。主要不良反应为骨髓抑制，多为Ⅰ～Ⅲ度的白细胞和血小板下降[9]。

培美曲塞联合奈达铂或顺铂治疗晚期NSCLC 中腺癌的安全性如何，黎启菊等临床研究结果提示：入组30 例培美曲塞联合奈达铂用于晚期NSCLC 较同为30 例联合顺铂疗效更好，不良反应少，对患者生活质量无显著影响，安全性高[10]：培美曲塞联合奈达铂组贫血、脱发及血小板下降等药物不良反应发生率显著低于培美曲塞联合顺铂组。 迟洪亮等[11]入组85 例研究结果提示培美曲塞联合奈达铂 （45 例） 或顺铂（40 例）一线治疗晚期非小细胞肺癌在疗效方面无显著差异，不良反应方面，奈达铂更容易引起骨髓抑制，而顺铂的胃肠道副作用更为常见。 王万志等入组68例发现晚期NSCLC 患者采用培美曲塞联合奈达铂（34 例）或顺铂（34 例）方案治疗，疗效相当，具有较高安全性[12]：治疗后胃肠道反应、肝损害、肾损害发生率，各不良反应Ⅲ度、Ⅳ度发生率均低于联合顺铂组，差异有统计学意义(P＜0．05)。

该研究入组条件、治疗方式等与以上前瞻性研究相似，但入组病例病理一致性更好、年龄段更集中、可比性强更强。

由结果可看出，所发生的不良反应中，培美曲塞联合奈达铂(A 组)的血液系统不良反应（51 例次，发生率为34.5%），多于培美曲塞联合顺铂(B 组)（25 例次，16.9%），胃肠道反应、乏力等全身反应B 组多于A 组(17 例次、11.5%比10 例次、6.8%；11 例次、7.4%比5 例次、3.4%），差异无统计学意义(P＞0．05)。余泌尿系统、肝脏、神经系统等毒性相似。两组中均主要为1～2 级不良反应，A 组略多于B 组 （A 组1 级不良反应59 例次、占39.9%，B 组52 例次、占35.1%；2 级不良反应各为17 例次、11.5%：14 例次、5.5%），3 级不良反应两组相似，4 级1 例次仅出现在A 组，差异无统计学意义（P＞0.05）。 无不良反应导致的死亡，总体安全。 其中A 组的不良反应，与卢素琼等[9]报道“用培美曲塞联合奈达铂一线治疗入组的93 例晚期肺腺癌患者，不良反应主要是胃肠道反应及肝功能损害、骨髓抑制，多为I／Ⅱ度，Ⅲ／Ⅳ度不良反应少”的结论的后部分相同，均为I／Ⅱ度骨髓抑制多见，Ⅲ／Ⅳ度骨髓抑制少，其中“血红蛋白下降发生率为32．3%．白细胞下降发生率为40.9%，血小板下降发生率为11.8%”与该研究血液系统不良反应发生率34.5%相似。 但其报道“胃肠道反应(恶心／呕吐)发生率为76.3%”，明显高于该研究的6.8%；肝功能损害发生率为26.9%，亦明显高于该研究的3.4%；肾功能损害发生率4.3%与该研究1.4%相似。

结果还显示，在体力状况评分化疗前后改变方面，B 组比A 组更能改善体力状况，A 组化疗后PS 评分降低或稳定（体力状况改善或稳定）1 例，B 组为6例；化疗后PS 评分增加（体力状况下降）A 组为6 例，B 组为3 例（χ2=4.390，P=0.036），尚无相似的文献报道。可能跟培美曲塞联合奈达铂引起骨髓抑制较多有关,亦有可能与入组例数较少有关。 在对生活质量的影响方面，两组差异无统计学意义（P＞0.05），与黎启菊等[10]报道“生活质量评分观察组（培美曲塞联合奈达铂）治疗期间较治疗前无明显变化，对照组（培美曲赛联合顺铂）则显著低于治疗前，且治疗后各周期均显著低于观察组同周期”不完全相符；与王万志等[12]报道“治疗后试验组（培美曲塞联合奈达铂）整体健康生活质量评分均显著高于对照组 （培美曲赛联合顺铂），差异有统计学意义(P＜0．05）”不相符。

体力状况评分(PS 评分，也叫Zubrod-ECOGWHO 评分）已延用多年[13]，具有使用方便等优点，但较为粗略。 不同的临床医生在应用时，有可能评价过高或过低，导致结果欠准确。 应使用更细化具体的评价工具，如日常活动能力量表(ADL)等评价，再进行综合评估，以更好地指导临床实践[14]。 故尚不能得出结论，培美曲塞联合顺铂化疗较联合奈达铂更能改善患者的体力状况评分。

综上所述，培美曲塞联合奈达铂或顺铂治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC) 中腺癌的毒副反应无明显差异。 联合奈达铂组的骨髓抑制较明显，联合顺铂组更易出现胃肠道反应；两组对生活质量的影响相似。 总体安全，安全性无明显差异。 但该研究入组的例数过少、评估手段简单是其缺陷，今后应加入更多的评估方法和手段，以得出更可靠的结论。