血管紧张素受体研究新进展

全裔

（桂林医学院附属医院，广西 桂林 541001）

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RSA）是维持机体内环境稳定的重要调节系统，RSA中所有血管活性多肽的调节作用均是通过与靶细胞上相应的特异性受体结合并激活相应的信号转导实现的[1]。血管紧张素受体（ATR）是其中一种，研究发现，ATR不仅对调节血压等方面具有重要作用，且能够保护神经，促进细胞增殖，能够通过促进细胞增殖在肿瘤发展过程中起到重要作用[2]。ATR包括1型受体（AT1R）以及2型受体（AT2R），还有3型和4型受体，可能存有血管紧张素1-7（Ang1-7）受体、e-mas原癌基因产物以及血管紧张素核受体等[3]。近年来，随着分子生物学的发展，对ATR的研究也在不断深入，对于肝脏局部组织RAS的研究也取得了一定的进展。关于ATR基因多形态和肾病、冠心病、肝癌、脑卒中等研究受到医学专家的广泛关注。

1 分子形态

现今，ATR有四个类型，分别为AT1R、AT2R、AT3R、AT4R，目前临床研究最多的是AT1R、AT2R[4]。AT1R是由359个氨基酸组成，其分子量41 KDa（≈4.1×104u），为典型的7个跨膜区受体，于胞外区有多个N-糖基化位点，经过Gq激活磷脂酶C促进1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）以及二酰甘油产生与蛋白激酶C的激活，促进生长，其主要分部在脑组织、子宫、肾上腺髓质等[5]。AT2R是由363个氨基酸组成，其分子量60-140 KDa（≈6.0-14.0×104u），与AT1R之间存有32%-34%同源性，主要集中在与AngII结合区域-跨膜疏水区域[6]。AT2R经过第三个胞内环激活Gi以及酪氨酸磷酸酶通路，将胞外细胞信号调节激酶消灭，从而抑制其生长。

2 信号传导途径

依据ATR和G蛋白偶联型受体于功能上以及结构上的相似性，将其归结为G蛋白偶联的细胞膜受体。G蛋白能够与鸟苷二磷酸结合，是由α、β、γ三个不同亚单位构成，可将其分为兴奋性G蛋白（Gs）、抑制性G蛋白（Gi）等。ATR各类型的信号传导机制显著不同[7]。

2.1 AT1R的信号传导 目前关于AT1R的信号传导途径临床主要将其分为以下几种：①控制腺苷酸环化酶的活性，降低细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的生成[8]。在体外培养的肾上腺球状带细胞，AngII是经过该信号传导机制来控制由促肾上腺皮质激素（ACTH）所引发的醛固酮分泌而成[9]。②激活磷脂酶A2，促使前列腺素、血栓烷以及白三烯生成，是AngII调节近端肾小管离子运转的机制[10]。③调节细胞膜上的离子通道功能。有报道显示在大鼠心室肌细胞AngII经过激活蛋白酶C进而增加Na+通道的开放次数，增加Na+电流[11]。

2.2 AT2R的信号传导 AT2R对配对的亲和力不受三磷酸鸟苷（GTP）的影响，表明与G蛋白偶联，不属于G蛋白偶联受体超家族，经过30min后，便可激活磷脂酶A2（PLA2），PLA2又可对溶血磷脂以及花生四烯酸（AA）进行催化[12]。

3 ATR应用

3.1 高血压合并慢性肾病（CKD） 动物试验表示，自发性高血压模型大鼠给予ATR药物治疗可有效降低其蛋白尿水平，且具有良好的保护肾脏效果[13]。有研究表明[14]，可能与以下几个机制有关：①能够显著降低全身血压水平，增加肾小球出、入球小动脉血流，从而降低蛋白漏出量，延缓或逆转肾脏功能的损伤。②可经过降低肾小球足细胞凋亡以及足突隔膜上肾病相关蛋白表达水平发挥高效肾小球滤过屏障保护效果[15]。徐丹[16]研究表明，对高龄高血压合并CKD患者使用血管紧张素2受体阻滞剂（ARB）治疗，其血压、肾脏功能水平等均得到显著改善。

3.2 冠心病 张阳东[17]研究表明，在RSA中，血管紧张素II的生物活性最强，具有显著的收缩血管、刺激血管平滑肌细胞生长以及提升交感神经活性等效果，单个核苷碱酸的突变能够替换氨基酸，进而导致基因表达水平高以及生物活性的改变，目前国内外针对AT1R基因与冠心病的病因以及病变程度的相关性报道较多是A1166C多态性，可能与族群不同，国内外报道也不尽相同。

3.3 肝癌 RAS的主要效应分析为AT2R，AT2R能够提升肺癌、乳腺癌等肿瘤细胞因子（VEGF）的表达，促使肿瘤新生血管生成，以此促使肿瘤转移。报道显示[18]，肝癌细胞内AT1R受体呈显著升高趋势，不同浓度的AT2R均可增加HepFG2细胞内AT1R受体蛋白以及mRNA表达。齐然[19]研究发现，AT2R能显著提升HepFG2细胞增殖，且在在10-8-10-6mol/L浓度区间内呈剂量依赖性。表明ATl/Raf/ERKl/2信号通路可能是其机制之一。多项研究显示，AT2R受体AT1在肝癌组织中呈高表达，经过研究AT2R促进肝癌细胞增殖的作用机制，能够为抗肿瘤药物的研究提供理论依据[20]。

3.4 缺血性脑卒中 神经元凋亡、氧化应激等在缺血性脑卒中的病理生理过程中发挥着重要作用。RAS为一种经典循环酶通路，与卒中病理生理有密切相关的联系，AT2R过渡激活AT1R会产生一定的损伤，相反，对AT2R进行刺激则对卒中具有神经保护效果。激活AT2R能够促进卒中后神经营养因子合成，提升缺氧条件下神经元存货率，以此减轻脑内炎症，降低早期卒中病死率。王艾[22]研究表明，将初发缺血性脑卒中患者作为研究对象，并检测血管紧张素转化酶有多态性的基因为进行检测，结果显示血管紧张素DD基因型是脑卒中患者发生认知功能障碍的独立因素，表明携带DD基因型患者发生脑卒中后认知功能引发脑卒中后认知功能障碍风险性更高。

4 小结

近年来，针对ATR基因多形态研究一直是临床关注的重点，除了能够对血压、肾脏功能等进行调节，对脑卒中具有神经保护作用，此外对细胞增殖以及肿瘤新生血管等方面具有明显的促进作用，尤其是对肝癌患者细胞增殖具有显著的促进效果。但目前针对肾脏疾病、癌症等疾病的治疗还存有多种疑问，除了常见的AT1R以及AT2R外，其他分子形态以及信号传导途径等了解还较少，其机制还尚未完全掌握清楚，故在今后研究中可深入研究ATR的其他型，随着医学的不断进展，对肾脏、心血管以及癌症方面的治疗研究也会逐渐成熟，对疾病发病机制的了解也会更加彻底，为今后临床治疗以及诊断也会提供更加有利的理论依据。