血清D-二聚体作为尿路感染患儿急性肾盂肾炎的生物标志物研究

张 燕，张少利，杨 明，熊会玲

(河南省直第三人民医院，郑州 450000)

尿路感染(urinary tract infection，UTI)是发热儿童最常见的严重细菌感染，在我国，小儿尿路感染的患病率达到3%～5%，其中女孩患病率(6.6%)远远高于男孩(1.8%)[1-3]。首次UTI后6～12个月内高达30%的婴儿及儿童经历反复UTI[4]，且其中74%[1]患儿伴有膀胱输尿管反流(vesicoureteric reflux，VUR)，这些因素又容易引起对肾脏的损害，可能涉及肾实质感染如急性肾盂肾炎(acute pyelonephritis，APN)、肾小球滤过率受损等[2,5]。长期以来，对于APN的诊断主要依赖于一些非特异性的指标，如发热、血液C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)升高等[6]，99Tcm-二巯基丁二酸(Dimercaptosuccinic acid，DMSA)显像被认为是急性感染期间肾盂肾炎和由感染留下的晚期肾瘢痕的影像学诊断金标准[6-8]。然而，DMSA显像也存在一些缺点，如医院不易获取、存在辐射、灵敏度较低[6]等。美国儿科学会UTI指南也不建议将其作为发热UTI婴儿常规评估的一部分[9]。众所周知，D-二聚体是纤维蛋白形成和降解的标志，是检测凝血系统激活的最常用的临床试验，心肌梗死、感染及组织坏死等均可导致D-二聚体升高[10]。UTI患儿APN的及时诊断和治疗对于预防UTI复发、肾瘢痕形成及改善预后具有重要作用[2,11]。因此，本研究探讨血清D-二聚体作为生物标志物在诊断UTI患儿APN和预测膀胱输尿管反流(VUR)中的价值，并与其他炎症标志物进行了比较，为临床的早期诊断及治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2015年1月至2018年1月在我院肾内科、儿科等收治的242例发热性尿路感染的患儿临床资料。纳入标准：① 患儿年龄≤2岁；② 患儿满足UTI的诊断(发热≥38℃，尿细菌培养阳性等)[2,12]；③ 行影像学检查确诊APN患儿。排除标准：① 入院前使用过抗生素治疗的患儿；② 合并肺炎、脑膜炎等其他严重病症患儿；③ 合并慢性肾炎、肾衰竭等肾功能疾病者；④ 患儿资料信息不全面者。经筛查本研究中APN患儿93例，男37例，女56例；UTI患儿103例，男41例，女62例。

1.2 检测方法及指标

患儿的住院资料和实验室信息由病例资料获取，包括血红蛋白(hemoglobin，Hb)、白细胞(white blood cell，WBC)计数、血小板、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和D-二聚体等指标。

所有婴儿均用肾DMSA扫描(仪器为长城牌GZA，DMSA标记率≥95%；用药剂量按体质量3.7 MBq/kg，范围为最小剂量18～185 MBq[6])和排泄性膀胱尿路造影(micturating cystourethrography，MCU)等影像学检查进行评估以确诊患儿出现急性肾盂肾炎和VUR异常情况。

1.3 统计方法

2 结果

2.1 两组患儿生化指标分析

本研究共纳入患儿196例，其中确诊为APN患儿93例。结果可见，APN患儿的WBC、ESR、CRP、D-二聚体以及VUR异常率高于仅尿路感染患儿(P<0.05)，见表1。

出现VUR异常患儿的WBC和D-二聚体均高于未出现VUR异常的患儿 (P<0.05)，见表2。

表1 有无APN患儿的生化指标比较分析

表2 有无VUR患儿的生化指标比较分析

2.2 D-二聚体与其他炎症指标相关性分析

D-二聚体与ESR和CRP指标呈正相关(r=0.281和0.340，P<0.05)。见表3。

表3 D-二聚体与APN指标相关性分析

2.3 D-二聚体应用对患儿APN和VUR预测分析

采用ROC曲线分析D-二聚体对患儿APN和VUR的预测价值，D-二聚体对于患儿APN预测的曲线下面积(area under the cure，AUC)为0.786，灵敏度87.7%，特异度79.6%； CRP、ESR和WBC的AUC分别为0.813、0.695和0.721，见表4。

D-二聚体对于患儿VUR预测的AUC为0.732，灵敏度87.9%，特异度81.2%； CRP、ESR和WBC的AUC分别为0.680、0.537和0.616，见表4。

表4 D-二聚体和其他标志物预测APN/VUR结果

2.4 预测APN和VUR异常的指标分析

采用多重logistic回归分析生物学指标对APN和VUR异常的影响可见，D-二聚体(OR=1.007，P=0.002)是VUR异常的独立危险因素；而D-二聚体(OR=1.004，P=0.021)与CRP(OR=1.006，P<0.001)是APN异常的独立危险因素。见表5。

表5 APN和VUR异常预测指标logistic回归分析

3 讨论

UTI在2岁以下儿童中发病率最高[2,3]，每年新确诊的UTI患儿占到总儿童2.4%～2.8%[2,13]，仅急性肾盂肾炎患儿住院治疗费用高达180亿美元/年[13]。但当急性肾盂肾炎的全身感染症状突出而尿路局部症状不明显时，易与发热性疾患如疟疾、伤寒、败血症等混淆，误诊病例高达40%。肾盂肾炎的预后很大程度上取决于及时、有效的治疗，如若急性期难以治愈且反复发作会严重影响患者肾功能，导致患者出现慢性肾功能病变等疾病[14-15]。

目前急性肾盂肾炎的诊断依靠实验室检查，尚且需要多项检查相结合来确诊，常规检查为小便中带有大量脓细胞、白细胞、红细胞，蛋白尿较少见，尿培养可找到细菌等[16]。UTI发热症状的非特异性使得APN和UTI的临床鉴别变得困难，因此目前各个医院都会对患有发热的UTI患儿进行影像学检查，以确定患儿肾功能病变情况[17-18]。因此，早发现、早诊断和治疗APN患儿，对于减轻患儿的疾病程度以及家庭、社会经济负担有重要意义。

一些临床参数和早期炎性生物标志物逐渐被用来诊断UTI患儿的APN，如白细胞、ESR、CRP和降钙素原等[19-22]。最近有研究表明尿中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白(uNGAL)、肾损伤分子(uKIM-1)和血清胱抑素C水平可能有助于预测和治疗儿童发热性尿路感染[23]。然而，无论是临床参数还是炎性标志物都无法较准确地区分婴幼儿APN和下尿路感染。D-二聚体是纤溶酶介导的富纤维蛋白血栓降解的最终产物，可用于诊断和治疗各种与血栓形成相关的临床疾病，如感染、炎症、弥散性血管内凝血(DIC)、静脉血栓栓塞、缺血性心脏病和卒中等疾病[24,10]。D-二聚体是一种简单、廉价、通用的检测方法，作为体内纤溶和凝血系统的分子标志物，也能反映宿主反应的严重程度[10]。一些研究显示肾功能受损可能与D-二聚体水平升高相关，涉及患者肾脏清除D-二聚体的减少以及肾病患者凝血功能的激活[25]。因此，本研究对D-二聚体对小儿下尿路感染和APN的临床诊断价值展开探讨。

研究显示急性肾盂肾炎患儿的WBC、ESR、CRP、D-二聚体以及VUR异常率均高于UTI患儿，D-二聚体与CRP指标呈正相关(r=0.340)。由此可见，APN患儿的D-二聚体水平有所升高。这与研究报道中慢性肾脏疾病(CKD阶段1～4)伴发炎症的患者炎症和凝血标志物(CRP、纤维蛋白原、D-二聚体)水平升高[26-27]相一致，表明D-二聚体是急性期炎症生物标志物。

进行ROC曲线分析可见，D-二聚体对于患儿APN预测的曲线下面积AUC为0.786(灵敏度87.7%，特异度79.6%)与CRP的曲线下面积AUC=0.813差异并无统计学意义(P<0.05)。且D-二聚体对于患儿VUR预测的曲线下面积AUC=0.732要高于CRP、ESR和WBC等生物标志物的AUC。影响因素分析可见D-二聚体(OR=1.004)与CRP(OR=1.006)是APN异常的独立危险因素。这与Lee等研究结果相一致[27]，但是目前D-二聚体与感染性或炎症性疾病的关系研究依然较少。Rodelo等人研究显示D-二聚体是疑似感染和脓毒症患者的一个重要预后因素[28]，而Spring等则报道D-二聚体浓度并不能预测ICU住院期间的住院死亡率[29]。

综上所述，本研究尚存在一些局限。首先，本研究是回顾性分析，信息收集不完全。其次，本研究无法比较D-二聚体在不同程度APN患儿中的差异。但本研究首次探讨D-二聚体可能是UTI患儿APN的一个有效标志物，有助于了解D-二聚体作为炎症标志物在婴幼儿尿路感染中的作用。虽然D-二聚体在预测APN方面并不如CRP，但它同时也是VUR的一个重要预测因子。因此，针对D-二聚体在UTI患儿中的临床作用将会在以后的研究中进行深入的探讨。