肺肝样腺癌临床病理学特点和诊治分析

于德志 王凌鹤 高蔷 王志远 杨振坤 马俊杰 马小贝

肺肝样腺癌临床罕见，国内外文献均以病例报告形式进行描述。陆军第八十三集团军医院心胸外科于2015年5月对1例47岁吸烟男性患者进行了左下肺癌切除手术, 并给予吉西他滨+顺铂方案的化学治疗(化疗)。术后查血清甲胎蛋白(alpha -fetoprotien， AFP)最高值达2 000 ng/mL以上；术后病理学检查结果为肝样腺癌，免疫组织化学染色AFP表达阳性；随访38个月，最终患者因全身多发转移死亡。近年肺肝样腺癌病例报告的例数有增加趋势。本文采用文献回顾性复习及系统分析的方法，检索国内外数据库中 2019年12月以前有关肺肝样腺癌的文献，对其临床特点、诊断、治疗及预后进行分析和总结，供临床工作参考。

资料与方法

一、 研究资料

收集1981年1月—2019年12月生物医学期刊发表的有关肺肝样腺癌的文献。

二、 文献检索

1. 文献发表时间：1981年1月—2019年12月。

2. 数据库：国内医学数据库为中国医院知识总库(China Hospital Knowledge Database ,CHKD)和万方医学网，国外数据库为PubMed数据库。

3. 检索策略：采用计算机网络进行主题词检索，中文检索词包括肺肝样腺癌，产生AFP的腺癌；英文检索词包括hepatoid adenocarinoma of the lung；AFP-producing lung carcinoma/cancer；α-fetoprotein producing lung carcinoma/cancer。中文文献查找原文，PubMed数据库中英文文献查找原文，非英文文献查看英文摘要，获取相关结果。对检索结果逐条浏览，查找与肺肝样腺癌诊治相关的文献资料。

三、 统计学分析

结 果

一、 数据库检索结果

国内数据库检索到相关文献12篇，共13例；PubMed数据库中检索到相关文献42篇，共48例，其中含中国报道病例10例。全部病例累计61例。

二、 一般情况

61例患者中，男性55例，女性4 例，性别不详2 例，男女比例为14∶1，文献报道的23例中国患者均为男性。患者年龄36～82岁；除1例年龄不详外，其余60例患者的平均年龄为(59.2±10.1)岁。吸烟者31例，不吸烟者4例，不详者26例。胸部螺旋CT扫描显示肿瘤位于右侧占60.7%(37/61)，左侧占37.7%(23/61)，不详占1.6%(1/61)。其中右肺上叶28例(45.9%)，右肺中叶2例(3.3%)，右肺下叶5例(8.2%)，左肺上叶16例(26.2%)，左肺下叶6例(9.8%)，右肺门2例(3.3%)，左肺门1例(1.6%)。肿瘤直径1～20 cm，平均(6.5±3.6)cm(去除不详8例，按最大径进行统计)。治疗前，血AFP增高31例(50.82%)，正常11例(18.03%)，未描述19例；血AFP 181～33 4500 ng/mL，平均(24 668.9±69 288.5)ng/mL。治疗后，血AFP降至正常12例，下降3例，共占比79.0%(15/19)；血AFP升高4例，占21.1%(4/19)，其余不详。按照国际抗癌联盟(UICC)第8版肺癌TNM分期标准，报道病例中ⅠA期2例(3.3%)，ⅠB期6例(9.8%)，ⅡA期6例(9.8%)，ⅡB期6例(9.8%)，ⅢA期11例(18.0%)，ⅢB期4例(6.6%)，ⅢC期1例(1.6%)，ⅣA期9例(14.8%)，ⅣB期14例(23.0%)，不详2例(3.3%)。临床症状主要有咳嗽、咳痰、痰中带血、咯血、气促、胸闷、呼吸困难、胸痛、腹痛、下肢浮肿、听力下降、头痛、体质量减轻等；部分病例无症状，体检时发现。按照每10年发病例数进行统计，1980—1989年占9.8%(6/61)，1990—1999年占6.6%(4/61)，2000—2009年占21.3%(13/61)，2010—2019年占62.3%(38/61)。

三、 诊断情况

1. 病理学诊断： 所有病例为肝样腺癌。免疫组织化学染色显示，38例有AFP检测结果，阳性率73.7%(28/38)，阴性率26.3%(10/38，其中中国9例，国外1例)；29例有肝细胞抗原检测结果，阳性率89.7%(26/29)，阴性率10.3(3/29)。

2. 基因检测：11例有基因检测结果，其中表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)、TP53、程序性死亡配体1(programmed death ligand 1，PD-L1)表达阳性各1例。

四、 治疗情况

1. 治疗方法：包括手术、放射治疗(放疗)、化学治疗(化疗)、靶向药物治疗、免疫治疗等。手术方式主要为肺叶切除；化疗方案有吉西他滨+顺铂，环磷酰胺+阿霉素+顺铂，紫杉醇+顺铂/卡铂，长春瑞宾+顺铂，培美曲塞+顺铂，多西他赛+奈达铂；长春瑞宾口服。靶向药物治疗有克唑替尼、厄洛替尼、索拉菲尼、艾克替尼、奥西替尼、安罗替尼。单纯手术共23例(肺叶切除22例，左全肺切除1例)。手术+化疗6例，手术+放化疗2例，手术+化疗+贝伐单抗1例，手术+化疗+靶向药物治疗1例，手术+放疗(1例为全脑放射治疗)2例，化疗+手术1例，氩气刀治疗1例，化疗5例，放化疗7例，靶向治疗+化疗+放疗+贝伐单抗1例，放化疗+贝伐单抗1例，化放疗+靶向药物治疗1例，靶向药物治疗2例，化疗+PD-L1抑制剂治疗1例，放化疗+免疫治疗(具体不详)1例，未治疗1例，治疗方法不详4例。其中Ⅰ、Ⅱ期病例采用以手术为主的综合治疗，Ⅲ、Ⅳ期病例多采用放化疗、靶向药物治疗和免疫治疗。

2. 治疗结果：文献报道时存活病例23例，存活时间最长为108个月。死亡病例25例，最短生存时间为4 d，最长生存时间55个月，平均生存时间(12.15±11.97)个月。治疗结果不详12例。死亡原因多为肝、肺、骨、脑等远处癌转移，也有报道可转移至小肠、扁桃体及牙龈。采用以手术为主综合治疗的Ⅰ、Ⅱ期病例且存活时间≥11个月的患者共12例，平均存活时间(39.1±18.6)个月。

讨 论

肝样腺癌是一种侵袭性肝外肿瘤，形态上类似肝细胞癌，临床罕见，1985年由IshiKura等[1]首次命名。Metzgeroth等[2]在2010年总结了261例肝样腺癌病例数据，最常见的发生部位是胃(63%)、卵巢(10%)、肺(5%)、胆囊(4%)、胰腺(4%)和子宫(4%)。男性患病率更高(男：女 = 2.4∶1)，发病中位年龄为 65 岁(21～88岁)。肝样腺癌也发生于食管、十二指肠乳头、空肠、结肠、直肠、腹膜、胸腺、纵隔、肾脏、肾盂、输尿管、膀胱等多种器官。

1990年，Ishikura等[3]首次提出肺肝样腺癌的名称，并提出肺肝样腺癌的诊断标准：①出现典型的腺泡状或乳头状腺癌；②相似于肝细胞癌的成分及表达AFP。但是在临床病理实践中发现即使肝细胞癌也有很多血清或免疫组织化学AFP阴性病例，AFP阳性不能代表所有肝样腺癌病例。2013年，Haninger等[4]提出肺肝样腺癌的诊断标准：①肿瘤成分可以是单纯肝样腺癌或肝样腺癌伴有典型腺泡或乳头状腺癌、印戒细胞或神经内分泌癌等；②AFP和其他肝细胞分化标志物阳性不是必须；③具有肝细胞癌形态特征但不产生AFP的腺癌称为 AFP 阴性的肺肝样腺癌。2014年刘汉勇等[5]结合临床病理诊断实践，认为以下几点有助于肺肝样腺癌的诊断：①老年男性、吸烟、肿物较大、血清AFP不同程度升高；②肺肿瘤组织中发现肝样分化区域和(或)腺泡状或乳头状结构区域，两者之间有移行，组织形态与肝细胞癌相似；③免疫组织化AFP、干细胞抗原、CK8/18等阳性；④患者无肝炎病史，影像学检查或临床未见肝内及其他部位肿瘤。

肺肝样腺癌的发病原因不明确，近10年发病率明显升高，可能与对该病的认识提高有一定关系。本组资料中61例肺肝样腺癌，多为吸烟男性，女性仅4例，其中中国的病例均为男性，具有明显的性别差异。发病年龄为中老年，平均年龄59岁。主要临床症状为咳嗽、咳痰、痰中带血、胸痛、背痛、体重减轻、下肢浮肿等，部分患者无症状，由体检发现，与其他类型肺癌临床症状并无差异。肿瘤好发于肺上叶，右侧多于左侧，其次是下叶。肿瘤较大，平均直径6.5 cm；胸部CT扫描示类圆形或分叶毛刺，增强扫描可见不均匀强化，坏死区域明显，容易侵犯胸膜、肺门、肺血管。除少数早期病例外，大多数病例TNM分期较晚，为Ⅲ、Ⅳ期，预后差，平均生存时间为12个月。

肺肝样腺癌患者血清AFP水平大多有不同程度增高。血清AFP产生于哺乳动物胚胎肝脏、卵黄囊以及胎儿消化管，可以通过放射免疫分析法定量，以确诊原发性肝癌和卵巢恶性肿瘤。1992年，日本学者Okunaka[6]等推测，肺组织可能与胎儿肝脏一样保留了产生AFP的能力。这类腺癌可产生正常肝细胞及肝细胞癌的一些产物，如α-抗胰蛋白酶、铁蛋白、AFP等[7]。本组资料显示超过50%的病例血清AFP异常增高，经手术等治疗后血清AFP可下降或降至正常，少部分病例治疗后血清AFP升高，部分病例复发后血清AFP再次升高。多数肺肝样腺癌患者免疫组织化学染色AFP、肝细胞抗原表达阳性。本组资料中，AFP阳性表达占接受检测病例的73.68%；AFP阴性表达占26.32%，且90%(9/10)的病例为中国人，提示免疫组织化学染色AFP阴性表达可能与人种有关。血清AFP水平的升高或免疫组织化学检测有助于肺肝样腺癌的诊断。资料显示AFP、肝细胞抗原在多数肺肝样腺癌中都有不同程度的表达，因此，是一个比较有价值的标志物。本组资料中基因检测EGFR、ALK、原癌基因1酪氨酸激酶(c-ros oncogene 1 receptor kinasec-ros，ROS1)等多为阴性，其中EGFR、ALK、P53、PD-L1表达阳性各1例[8-11]。

肺肝样腺癌临床进展快，预后差；易发生肝、肺、骨、脑等远处转移，包括一些不常见的部位，如小肠、扁桃体及牙龈。目前，尚缺乏对该病的临床分型，也未明确标准的治疗方法。本组资料中肺肝样腺癌的治疗方法主要为手术，其次为放疗、化疗、靶向药物治疗及免疫治疗。早期病例采取以手术为主的综合治疗后生存时间更长，能达到39个月。分子靶向药物及免疫治疗临床应用较少，病例报告中1例EGFR表达阳性的中国患者，给予手术、化疗、埃克替尼、奥希替尼和安罗替尼治疗存活38个月，提示对于中国人EGFR基因突变肺肝样腺癌患者，分子靶向药物治疗效果较好，有待于进一步研究。1例ALK基因重排的外国患者在给于克唑替尼治疗6个月后肺部出现了进展；1例P53基因突变的中国男性ⅢB期肺肝样腺癌患者，给予了厄洛替尼、化疗、放疗及贝伐单抗治疗，9个月后死亡；1例PD-L1表达阳性的中国患者手术后4个月死亡。Basse等[12]报道了1例43岁吸烟患者，该患者患有Lynch综合征，治疗了12年后诊断出肺肝样腺癌，出现纵隔淋巴结、脑、肾上腺和骨多处转移，基因检测EGFR、KRAS、ALK、ROS1、PD-L1阴性，给予 durvalumab 抗 PD-L1 治疗后纵隔淋巴结明显缩小，这可能与错配修复缺陷的肿瘤具有更高的突变负荷和对新表位的反应有关。Gavarancic 等[13]报道索拉非尼和铂类双线化疗联合在产生 AFP的EGFR野生型Ⅳ期不可切除肺肝样腺癌患者表现出48个月的长期生存获益。这可能是由于肺肝样腺癌与肝细胞癌具有相似性，使得索拉非尼有较好的疗效。

总之，肺肝样腺癌是一种罕见的特殊类型肺腺癌，目前尚缺乏有效的治疗方法，通过对文献报道的肺肝样腺癌病例进行系统分析，我们认为以手术为主的综合治疗能够延长该病早期病例的生存期，中晚期病例多采用化放疗；分子靶向药物、免疫治疗的个体化治疗对于不同患者显示出不同的治疗效果，有待进一步探讨。