老年乳腺癌患者化疗致肝损伤相关因素分析及预测

李丹，施辰，刘加葳

复旦大学附属肿瘤医院药剂科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032

随着全球人口老龄化加剧，老年人乳腺癌发病率逐年增加[1]，根据2019年国家癌症中心最新统计报告，乳腺癌位居女性恶性肿瘤发病榜首。从分布年龄看，有统计显示，在乳腺癌患者中60 岁及以上的占比30%以上[2,3]。对于乳腺癌化疗，老年人肝肾功能的减退使药物的代谢排泄延迟，药物在体内的半衰期延长，导致化疗药物毒性蓄积，引起肝肾损伤[4,5]。临床中，化疗致肝损伤是常见的不良反应之一，肿瘤患者常因肝功能损伤造成化疗延期甚至中断，从而错过化疗最佳时机，影响临床治疗效果。本研究通过回顾性分析老年乳腺癌患者化疗导致肝损伤的危险因素，筛选出高风险老年患者，以期通过合理选择治疗方案减少肝损伤的发生，为提高患者化疗依从性和临床个体化给药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019年1月-2019年12月在复旦大学附属肿瘤医院接受乳腺癌化疗且随访资料完整的老年患者。化疗致肝损伤组和无肝损伤组2 组患者化疗前肝功能指标均处于正常范围，其余基本资料均无统计学差异。

统计患者的年龄、身高、体重、体质量指数（body mass index,BMI)、发生肝损伤的化疗周期、肝功能生化指标、病理分期、化疗方案。患者化疗方案参照乳腺癌NCCN 指南（2019 版），其中密集型化疗方案包括：EC-T（表柔比星100 mg/m2+环磷酰胺600 mg/m2共4 次，1 次/2 w，序贯紫杉醇或多西他赛80 mg/m2,qw，共12 w）、TCarH（紫杉醇或多西他赛175 mg/m2+卡铂AUC 2 次/3 周+曲妥珠单抗曲妥珠单抗首次4 mg/kg，之后2 mg/kg，qw）、T±H（紫杉醇或多西他赛单药80 mg/m2±曲妥珠单抗首次4 mg/kg，之后2 mg/kg，qw）。

纳入标准：(1) 60 岁及以上女性；（2）病理证实的乳腺癌患者；（3）化疗方案规范；（4）随访记录规范完整。

排除标准：（1）合并其他肿瘤疾病；（2）曾在外院接受阶段性化疗后转入我院治疗；（3）同步放化疗；（4）化疗同时服用中药；（5）有肝脏疾病史；（6）基线显示肝损伤；（7）肝功能检查每月少于1 次；（8）参加临床试验。

1.2 肝损伤分级评估 对乳腺癌患者接受化疗后的肝损伤情况进行评估，严格按照美国卫生及公共服务部发布的常见不良事件评价标准（CTCAE5.0 版）。1 级：丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高＞正常值上限3 倍，或碱性磷酸酶（ALP）升高＞正常值上限2.5 倍，或血胆红素升高＞正常值上限1.5 倍。2 级：ALT 或AST 升高正常值上限3～5倍，或ALP 升高正常值上限2.5～5 倍，或TBIL 升高正常值上限1.5～3 倍。3 级：ALT 或AST 或ALP 升高正常值上限5～20 倍，或TBIL升高正常值上限3～10倍。4 级：ALT 或AST 或ALP 升高正常值上限20 倍以上，或TBIL 升高正常值上限10 倍以上。

1.3 化疗致肝损伤的诊断 参照肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识2014 版[6]的诊断标准：（1）用药与血清学指标改变出现的时间是否存在时序关系，大多数肝损伤出现在用药5～90 d。（2）既往是否有该药致肝损伤的相关报道。（3）排除其他原因或混杂原因导致的肝损伤。（4）再激发：如患者既往有相同用药史，即二次用药后均出现类似的肝损伤表现，其中肝酶升高2 倍以上是1 项相关性很强的诊断依据。符合以上诊断标准前3 项，或前3 项中的2 项加上第4 项，基本可诊断药物性肝损伤。其中疑似病例使用RUCAM量表协助判断。

1.4 统计学分析 采用SPSS 20.0 进行统计学分析。计数资料采用卡方检验，计量资料正态分布采用独立样本 检验，非正态分布采用非参数检验-独立样本Mann-Whitney U 检定。多因素分析采用二元Logistic 分析，受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve,ROC) 分析进行效能评价。置信区间为95%，以＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料 共纳入274 例乳腺癌患者，年龄60～76岁，中位年龄63 岁。无肝损组202 例（占比73.72%），肝损组72 例（占比26.28%）。其中首次发现肝损伤时主要为1～2 级轻度肝损伤，为65 例，占肝损伤比例90.28%；根据TNM 分期，患者病理分期在IIb 及之前227 例占比82.85%；化疗方案中：TC 方案65例，CEF-T 方案61 例，EC-T 方案96 例（剂量密集方案49 例），TCar±H 方案35 例（29 例为剂量密集方案），T±H 方案17 例（剂量密集方案9 例）。化疗性肝损伤主要发生于化疗的前4 个周期，第1～4 周期化疗性肝损伤的比例分别为：3.65%，5.47%，3.65%，3.65%，累计占比16.42%，4 周期以上化疗性肝损伤的比例为9.85%。

2.2 单因素分析 计量资料分析结果显示肝损伤组和无肝损伤组没有统计学差异，见表1。计数资料进行卡方检验，结果显示：是否密集型化疗方案、是否含紫杉醇化疗方案、是否含蒽环类化疗方案、是否含多西他赛化疗方案、是否为前4 个化疗周期在肝损伤组和无肝损伤组中存在统计学差异（＜0.05），见表2。

表1 计量资料分析结果

2.3 多因素分析 将单因素分析结果中存在统计学差异的因素进行二元Logistic 回归分析（其中含紫杉醇化疗方案与剂量密集型方案因存在多重共线性问题，相关系数0.934，为了统计的合理性，此处密集型化疗方案未纳入多因素分析）。采用逐步向后分析模式，结果显示：是否含紫杉醇化疗方案、是否含蒽环类化疗方案、目前化疗是否为前4 周期为老年乳腺癌患者化疗出现肝损伤的独立危险因素，见表3。Logistic 回归分析所得回归模型为：=1/1+Exp∑(2.680X紫杉醇+1.059X蒽环类+2.963X前4个化疗周期-4.103) 该回归方程中：X紫杉醇表示：是否含紫杉醇化疗方案，0=“否”，1=“是”； X蒽环类表示：是否含蒽环类化疗方案，0=“否”，1=“是”；X前4个化疗周期表示：是否为前4 个化疗周期0=“否”1=“是”。该预测模型特异度为87.6%，灵敏度69.4%，见表4。

2.4 ROC 曲线分析 老年乳腺癌患者化疗致肝损伤预测模型ROC 曲线下面积AUC 值为0.886（＜0.001），95%置信区间：0.843～0.929，说明模型预测与实际肝损伤情况存在高度相关性，见图1。

3 讨论

本研究显示含紫杉醇化疗方案、含蒽环类化疗方案、前4 个化疗周期为老年乳腺癌患者化疗出现肝损伤的独立危险因素。乳腺癌患者化疗所用的多数抗肿瘤药物在肝内代谢，而且乳腺癌患者的化疗通常是多药联用且化疗周期相对较长，容易对肝脏造成叠加损伤[7]。乳腺癌化疗常用药物有紫杉醇、环磷酰胺、氟尿嘧啶、铂类等。这些传统的化疗药物的选择性不高，杀伤肿瘤细胞的同时也可以导致肝细胞的损伤[8,9]。多柔比星可导致多种多样的肝细胞损害，使胆红素、ALT、AST 有不同水平的升高[10]。紫杉醇和多西他赛经肝脏微粒体代谢，可引起轻度肝细胞损害，肝毒性与用药剂量呈正相关，但与用药时间无明显关系，多在用药后1 w 内出现，数天内可恢复正常[11]。对于既含蒽环类又含紫杉醇的化疗方案，我院主要是CEF 序贯T 方案和EC 序贯T 方案，本研究中两个化疗方案占比57.30%，其中EC 序贯T 的化疗方案一半为剂量密集型化疗方案。有研究显示：EC 序贯T 化疗方案能提高患者的无病生存率和总生存率，但采用剂量密集化疗方案治疗的患者不良反应明显高于非密集化疗方案。在该研究中，患者平均年龄为43 岁，且适用剂量密集型化疗方案的目标人群仍不明确[12]。因此，尽管本研究未将密集型化疗方案纳入多因素分析，但结合老年患者其特殊的生理特征，选用剂量密集型化疗方案需要认真衡量老年乳腺癌患者的治疗获益与风险[12]。

表2 计数资料分析结果

表3 二元Logistic 回归分析结果

表4 二元Logistic 回归分析模型预测评估

本研究发现化疗性肝损伤主要发生于化疗的前4个周期，统计结果显示化疗周期≤4 为化疗致肝损伤的另一独立危险因素，主要因为一方面在治疗实践中为保证化疗的正常进行，患者首次发生肝损伤后通常会采取保肝药物进行干预，后续的化疗周期内肝功能可恢复或接近正常，因为本研究的化疗周期为首次发生肝损伤时对应的化疗周期数，药物干预后的化疗周期并未纳入计算范围。另一方面有研究显示使用蒽环类药物治疗有高达40%的患者出现血清转氨酶升高，但这种升高持续时间不长，不会对肝脏造成累积毒性[13]。因此本研究对化疗过程中首次出现肝损伤具有一定的预测价值。

老年乳腺癌化疗性肝损伤是多种因素共同作用的结果，本研究综合分析了老年乳腺癌患者化疗性肝损伤各种临床指标，筛选出独立危险因素，初步建立了老年乳腺癌患者化疗致肝损伤的风险预测模型，综合相关临床因素有助于临床医生在老年乳腺癌患者中筛选出化疗所致肝损伤的高危人群，通过合理选择化疗方案，降低化疗所致的肝损伤发生率。必要时可给予预防性保肝治疗，提高患者治疗依从性。但老年患者多伴有其他慢性疾病，同时可能应用其他药物，所以回顾性研究无法准确全面统计患者的既往用药史。本研究仅讨论了化疗药对老年乳腺癌肝损伤的影响，并未将基础用药纳入协变量中。因此本研究建立的老年乳腺癌患者化疗性肝损伤的风险预测模型仍需后期大规模前瞻性研究验证完善，为老年乳腺癌患者化疗提供数据支持，更好地指导临床工作。