对比观察芬太尼与地佐辛对老年乳腺癌术后患者镇痛效果、应激反应、炎症因子及细胞免疫的影响

刘康，郭海峰，陆小寅，费敏

1.东部战区空军医院麻醉科，江苏南京210001；2.南京应天骨科医院骨科，江苏南京211106；3.上海市中西医结合医院风湿科，上海200083

老年乳腺癌患者本身机体免疫力低下，加之手术本身是一种有创操作，使患者产生一些列应激反应，进而抑制机体的细胞免疫功能[1]。

由于术后疼痛剧烈，需采用阿片类药物镇痛，可减轻应激反应，进而减少对细胞免疫功能炎症因子的影响。相关学者研究发现芬太尼、吗啡等阿片类药物通过抑制神经系统释放儿茶酚胺，阻止机体释放炎症细胞因子，从而在一定程度上能降低炎症反应，并能抑制免疫功能，但其会带来众多不良反应[2]。近年来，临床研究发现地佐辛通过缓解术后镇痛，降低应激反应，减少了炎症细胞因子的释放，从而减轻炎症反应，并改善细胞免疫功能，已被临床广泛应用[3]。NK 细胞、T 细胞亚群均是机体重要的免疫细胞，不仅能调节免疫力，还能抗病毒、抗肿瘤[4]。白介素（IL）-2是T 细胞亚群的生长因子，作为调控免疫应答的重要因子，能激活NK 细胞，可参与肿瘤监视，并能促进Th0 细胞分化成Th1 细胞产生促炎性细胞因子，从而促进炎症反应[5]。IL-10 是临床公认的炎症和免疫抑制因子，在肿瘤、心血管系统、造血系统中发挥重要作用[6]。因此，本研究选择NK 细胞、T 细胞亚群乳腺癌患者术后的免疫指标，IL-2、IL-10 作为炎症反应指标，旨在探讨芬太尼与地佐辛分别对老年乳腺癌根治术患者术后IL-2、IL-10 及NK 细胞和T 细胞亚群的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年12月—2019年12月于东部战区空军医院麻醉科行根除术的120 例老年女性乳腺癌患者，按随机盲法设为对照组和试验组，每组60例。试验组采取地佐辛治疗，对照组采取芬太尼治疗。根据美国麻醉师协会（ASA）术前评估标准对所有患者进行分级均为ASA I～II 级[7]。

纳入标准：（1）经术后病理确诊为乳腺浸润性癌；（2）术前均未行化疗治疗；（3）无麻醉手术史；（5）年龄60～80 岁；（6）自愿参加者，并签署知情同意书。符合上述所有选项者纳入本研究。排除标准：（1）有激素治疗及放化疗者；（2）合并重要脏器功能衰竭者；（3）伴有其他的神经系统、免疫功能、内分泌系统异常者；（4）对本研究所涉及药物过敏者。具备上述任意1 项者不纳入本研究。

1.2 方法

所有患者术前30 min 肌注0.1 g 苯巴比妥钠（广东邦民药业，国药准字号：H44021888）、0.5 mg 阿托品（浙江瑞新药业，国药准字号：H33020465）。入室后建立静脉通道，连接心电监护仪，持续监测各项生命体征。先静注3g/kg 芬太尼（宜昌人福药业，国药准字号：H20054172）（对照组），或0.2 mg/kg 地佐辛（扬子江药业，国药准字号：H20080329）（试验组），采用浓度为4g/mL 丙泊酚（四川国瑞药业，国药准字号：H20040079）TCI 诱导血浆靶控浓度，待患者失去意识后静脉推注0.12 mg/kg 维库溴铵（南京新百药业，国药准字号：H20067267），肌肉完全放松后行气管插管，同时给予吸入1%～2%七氟烷（上海恒瑞药业，国药准字号：H20070172）维持麻醉，将丙泊酚浓度调节为2g/kg，术中间断静脉输注维库溴铵，气管插管后行机械通气。根据术中麻醉深度调节丙泊酚、七氟烷浓度，保持生命体征稳定。术后，患者清醒后拔出气管插管,静注阿托品、新斯的明（上海信宜金朱药业，国药准字号：H31022770）拮抗肌松作用。2 组患者术后行自控静脉镇痛，将0.8 mg 芬太尼或40 mg地佐辛用0.9%氯化钠溶液稀释至100mL 注入镇痛泵，单次泵注药量0.5 mL，时间锁定15 min，输注速率2 mL/h。术毕前20 min 静注50g 芬太尼或2.5 mg 地佐辛。术毕接镇痛泵，连续输注2 d。

1.3 观察指标与方法

1.3.1 资料记录 记录2 组患者的一般资料。

1.3.2 疼痛情况 采用视觉模拟评分法（VAS）[8]记录所有患者术后各时间段（1 h、4 h、12 h、24 h、48 h）疼痛情况。0 分表示无痛，10 分表示剧烈疼痛[9]。

1.3.3 生化指标 所有患者麻醉前（毕（T1）、术后1 d（T2）、术后3 d（T3）、术后7 d（T4）抽取外周静脉血3 mL，其中1 mL 用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，用流式细胞仪（FACSCANTO II）检测T 淋巴细胞亚群及NK 细胞；剩余血液经离心后取上清液，在-20 ℃冰箱保存等待检验，采用酶联吸附法[9]检测血清白细胞介素-10（IL-10）和白细胞介素-2（IL-2）浓度。

1.3.4 应激水平比较 分别采取所有患者麻醉前30min，术后2 h、12h、24h、48h外周静脉血，使用放射免疫法[10]测定血浆皮质醇、醛固酮、肾素及血管紧张素II 水平。

1.4 统计学分析 采用SPSS23.0 统计软件进行统计学处理。计量资料以均数±标准差（±s）表示，4 组比较采用方差分析，2 组比较采用 检验。以＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组一般资料比较 试验组ASA I 级为35 例，ASA II 为25 例，年龄为60～78 岁，平均年龄为（69.4±4.3）岁，体重40～65 kg，平均体重为（54.12±3.65）kg，肿瘤直径2～6 cm，平均直径为（4.36±0.31）cm。对照组ASA I 级为32 例，ASA II 为28 例，年龄为60～80 岁，平均年龄为（70.2±4.4）岁，体重42～68 kg，平均体重为（56.32±4.05）kg，肿瘤直径2～8 cm，平均直径为（4.86±0.42）cm。2 组一般资料差异无统计学意义（＞0.05）。相关观察指标和研究过程均经本院伦理委员会审批通过。

2.2 2 组术后各时间点VAS 评分情况比较 2 组患者术后1 h 的VAS 比较差异无统计学意义（＞0.05）；试验组患者术后4 h、12 h、24 h、48 h VAS 评分低对照组（＜0.05）。见表1。

2.2 2 组NK 细胞和T 细胞亚群各时间点变化 2 组患者NK 细胞和T 细胞亚群水平在T1、T2 时比T0 时降低（＜0.05），至T3、T4 时逐渐恢复到麻醉前水平（＜0.05）。试验组患者在T1、T2 时NK 细胞、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平高于对照组（＜0.05）。见表2。

2.3 2 组患者炎性因子各时间点变化 对照组在T1、T2 时IL-2 浓度较T0 时下降，IL-10 浓度在T2 时升高（＜0.05）；试验组在T1、T2 时IL-2 浓度高于对照组，而IL-10 浓度在T2 时低于对照组（＜0.05）。见表3。

2.4 2 组患者各时间点应激指标水平比较 2 组麻醉前30 min 血浆醛固酮、皮质醇、肾素、血管紧张素II 比较差异无统计学意义（＞0.05）；2 组术后12 h、24 h血浆醛固酮、皮质醇、肾素、血管紧张素II 均较麻醉前30 min 均升高，但试验组低于对照组（＜0.05）。见表4。

3 讨论

目前，改良根治术是早期乳腺癌患者常用手术方式，由于其切除组织较多，难免会伤及多处组织和神经，同时术后创伤组织刺激神经引发剧烈疼痛和强烈应激反应，给患者带来极大的痛苦[11-12]。术后所引发的应激反应是因创伤刺激促进炎症细胞的释放，从而使炎症因子水平的升高，提高中枢神经系统的敏感性，进而对疼痛极为敏感。为了减轻术后疼痛，临床常采用阿片类药物进行静脉镇痛，镇痛作用明显，在一定程度上可减轻炎症反应和免疫抑制，但其同时能带来炎症反应和免疫抑制等不良影响[13]。

芬太尼作为阿片类受体激动剂，是一种强效麻醉性镇痛药，作用强度为吗啡的60～80 倍，对免疫功能有明显抑制作用，可能与-阿片类介质有关[14]。芬太尼偶尔会出现血压下降、皮肤瘙痒、恶心呕吐、尿潴留、呼吸抑制等不良反应，可加重患者病情，而且它有依赖性、成瘾性，使其在临床受到限制。经过不断研究，目前有一种新型混合型超前镇痛药物—地佐辛，对受体起到拮抗作用，可使胃肠平滑肌松弛，抑制垂体促使肾腺上皮质激素和糖皮质激素释放，缓解应激反应，取得良好镇痛效果[15]。有关研究表明，地佐辛有效减轻术后疼痛，炎症反应较少，对免疫功能的抑制作用较轻[16]。

表1 2 组术后各时间点VAS 评分情况比较（±s，分）

表1 2 组术后各时间点VAS 评分情况比较（±s，分）

组别 1 h 4 h 12 h 24 h 48 h对照组（images/BZ_69_2006_1171_2030_1193.png=60）试验组（images/BZ_69_2006_1171_2030_1193.png=60）images/BZ_74_269_1755_291_1779.png2.65±062 2.45±0.50 1.945 0.054 2.51±0.35 2.02±0.21 9.299＜0.001 2.32±0.51 1.63±0.45 7.630＜0.001 2.02±0.45 1.35±0.33 9.300＜0.001 1.65±0.38 1.05±0.12 11.663＜0.001

表2 2 组患者NK 细胞和T 细胞亚群各时间点变化比较（±s）

表2 2 组患者NK 细胞和T 细胞亚群各时间点变化比较（±s）

注：与同组T0 比较，*＜0.05；与对照组同时间点比较，▲＜0.05

组别 时间 NK 细胞（%） CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+(%)对照组（images/BZ_69_2006_1171_2030_1193.png=60）试验组（images/BZ_69_2006_1171_2030_1193.png=60）T0 T1 T2 T3 T4 T0 T1 T2 T3 T4 16.35±5.24 10.55±3.92*9.65±3.49*14.78±5.18 15.23±5.15 16.23±5.65 14.23±4.05*▲13.53±4.12*▲15.71±4.45 17.23±4.85 80.35±6.80 65.55±6.52*59.65±6.49*75.45±6.68 78.23±9.65 84.23±7.65 72.23±5.65*▲67.23±8.65*▲79.53±6.65 82.83±9.65 43.45±5.52 32.45±5.85*28.75±6.55*39.48±6.98 44.23±9.65 45.23±6.65 37.43±4.75*▲36.53±7.25*▲43.23±6.15 44.33±6.65 28.45±5.45 31.35±5.68*31.65±6.35*28.78±6.18 29.23±6.65 34.23±6.05 33.15±5.98*▲30.53±6.12*▲32.24±7.65 32.53±6.72 1.59±0.38 1.15±0.25*0.98±0.35*1.45±0.54 1.53±0.58 1.63±0.45 1.28±0.25*▲1.23±0.31*▲1.65±0.45 1.66±0.41

表3 2 组患者炎性因子各时间点变化情况（±s,pg/mL）

表3 2 组患者炎性因子各时间点变化情况（±s,pg/mL）

注：与同组T0 比较，*＜0.05；与对照组同时间点比较，▲＜0.05

组别 指标 T0 T1 T2 T3 T4对照组（images/BZ_69_2006_1171_2030_1193.png=60）实验组（images/BZ_69_2006_1171_2030_1193.png=60）IL-2 IL-10 IL-2 IL-10 74.35±11.24 20.55±3.32 75.65±9.49 19.35±4.68 64.35±7.30*23.75±7.52 72.65±8.89▲20.25±5.18 58.45±9.52*25.32±5.85*67.75±8.55*▲21.78±6.69▲73.65±1.45 22.35±5.88 74.15±9.35 21.18±7.18 69.85±8.38 21.15±7.25 75.28±9.05 19.45±7.24

表4 2 组患者各时间点应激指标水平比较（±s，g/L）

表4 2 组患者各时间点应激指标水平比较（±s，g/L）

注：与同组麻醉前30 min 比较，*＜0.05；与对照组同时间点比较，▲＜0.05

组别 时间 醛固酮 皮质醇 肾素 血管紧张素II对照组（images/BZ_69_2006_1171_2030_1193.png=60）试验组（images/BZ_69_2006_1171_2030_1193.png=60）麻醉前30 min术后2 h术后12 h术后24 h术后48 h麻醉前30 min术后2 h术后12 h术后24 h术后48 h 200.50±19.11 216.35±20.24*259.55±24.12*267.65±28.49*203.78±23.68 199.85±21.24 216.25±30.12*236.45±25.23*▲262.35±30.12*▲200.15±30.20 230.35±21.80 238.35±25.24*300.55±29.52*289.65±30.29*228.45±28.08 234.35±25.24 245.15±20.45*260.38±31.24*▲260.35±30.32*▲238.75±30.14 0.58±0.13 0.68±0.15*0.75±0.16*0.90±0.18*0.60±0.15 0.60±0.13 0.64±0.14*0.60±0.15*▲0.67±0.15*▲0.63±0.14 39.25±9.24 46.35±14.24*59.21±13.25*57.34±8.35*40.25±11.31 39.23±8.23 46.15±12.24*45.35±11.20*▲43.15±10.21*▲40.30±11.37

本研究结果显示，术后试验组在抑制应激反应方面优于对照组，说明术后使用地佐辛镇痛可有效抑制患者应激反应。此外，试验组术后4 h、12 h、24 h、48 h VAS 评分低于对照组（＜0.05），提示术后使用地佐辛镇痛效果较显著。有研究发现，疼痛可通过抑制T 细胞的增殖、减弱NK 细胞的活性，从而使机体免疫反应受到抑制[17]。T 细胞是免疫调节细胞，在机体的细胞免疫中CD4+、CD8+发挥重要作用，其中CD8+水平过高能抑制免疫反应；CD4+/CD8+可评估患者疾病严重程度和预后的重要标志[18]。NK 细胞抗肿瘤的免疫细胞，具有杀伤肿瘤细胞的功能。在本研究结果显示：试验组在T1、T2 时NK 细胞、T 细胞亚群指标水平高于对照组，但T3、T4 时逐渐恢复至T0 时，说明术后免疫功能的抑制可能与疼痛有关，而地佐辛能有效缓解术后疼痛，从而地佐辛对机体免疫功能有一定的保护作用。IL-2 由Th1 细胞分泌，可刺激CD8+的增殖，激活NK 细胞。当机体免疫功能低下时，IL-2水平会降低。IL-10 由Th2 细胞分泌，可抑制CD4+分化，CD8+增殖，减弱免疫细胞抗肿瘤的活性。本研究中试验组在T2 时IL-2 降低，T2 时IL-10 浓度低于对照组（＜0.05），提示地佐辛可有效抑制炎症反应，这可能是因为术后得到良好的镇痛，减轻应激反应，从而抑制炎症反应。根据上述结果可说明疼痛、炎症反应、应激反应、免疫抑制四者之间属于因果关系。

本研究存在一些不足之处，纳入样本量较少，且样本量比较单一，并未研究两种药物对患者的不良反应，需在后续研究中加大样本量，纳入多个医院患者，并延长观察时间，进一步深入探讨药物不良反应。

综上所述，老年乳腺癌根治术患者术后应用地佐辛可有效缓解患者疼痛，减应激反应，改善炎症反应，调节免疫细胞，促进机体免疫功能恢复。