胰腺癌根治性术患者血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平及其预后的临床价值

韩万斌 贾守洪

胰腺癌是1种恶性程度高、预后差的消化系统肿瘤，起病隐匿，早期诊断困难，多数患者确诊时已是癌症中后期，错过了最佳治疗时机，5年生存率低于5%。早期行根治性切除手术并联合放化疗是目前胰腺癌患者获取长期生存的最佳治疗方案[1]。糖类抗原199(CA19-9)是临床常见的血清肿瘤标志物，对胰腺癌有较高的诊断价值[2]。既往研究表明[3-4]，异常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)对肝癌、胃癌等消化系统肿瘤有一定的临床诊断价值。血管内皮细胞黏附分子-1(VCAM-1)在机体内表达与血管内皮功能、免疫功能、炎性反应存在一定关联[5]。本研究对胰腺癌患者根治术前后的血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平进行检测，探讨血清指标与胰腺癌临床特征、预后水平的关系，现报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2018年8月我院收治的89例胰腺癌患者为研究对象。纳入标准：符合《胰腺癌诊治指南(2014)》[6]诊断标准；均行胰腺癌根治术，术后组织病理学检查证实为胰腺癌；入组前未接受相关放化疗治疗；预计生存期>3个月；均签署手术知情同意书。排除标准：合并心、肺、肝、肾等脏器功能障碍者；合并胃肠肿瘤等其他恶性肿瘤者；合并血液系统或免疫系统疾病者；合并精神性疾病或认知功能障碍者；妊娠或哺乳期妇女。89例胰腺癌患者中男性40例(44.94%)，女性49例(55.06%)；年龄35～72岁，平均(51.37±8.71)岁；体重指数(BMI)20.48～23.05 kg/m2，平均(22.12±3.41)kg/m2；行胰十二指肠切除术65例(73.03%)，胰体尾切除术24例(26.97%)。本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 指标检测方法

胰腺癌患者分别于术前1 d、术后7 d采集空腹肘静脉血3 ml，以3 000 r/min的速度离心10 min，取上清液保存待检。采用流式荧光发光免疫分析法检测CA19-9水平，试剂盒来自上海透景生命科技有限公司；采用化学发光免疫分析法检测PIVKA-Ⅱ水平，试剂盒来自日本富士瑞必欧株式会社；采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测VCAM-1水平，试剂盒来自上海江莱生物科技有限公司。

1.3 资料收集和随访

患者入院后记录肿瘤位置、肿瘤长径、TNM分期、分化程度、血管侵犯等临床病理资料。术后随访时间为1年，记录患者生存情况。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平与胰腺癌临床特征相关性

肿瘤长径>5 cm的患者血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平高于肿瘤长径≤5 cm的患者(P<0.05)，Ⅲ～Ⅳ期患者血清CA19-9、VCAM-1水平高于Ⅰ～Ⅱ期患者(P<0.05)，肿瘤高分化患者血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平高于中低分化者(P<0.05)，血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平与肿瘤位置和血管侵犯无显著相关性(P>0.05)，见表1。

2.2 胰腺癌患者手术前后血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平比较

胰腺癌患者术后7 d血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平均较术前降低(P<0.05)，见表2。

2.3 术前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1预测胰腺癌患者1年生存情况

89例胰腺癌患者术后1年生存61例(68.54%)，死亡28例(31.46%)，生存组患者术前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平均低于死亡组(P<0.05)，见表3。

术前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1预测胰腺癌患者1年生存情况的最佳截断值分别为206.68 U/ml、100.22 mAU/ml、806.46 ng/ml，AUC值分别为0.717、0.713、0.802，联合检测的AUC值为0.858，高于CA19-9、PIVKA-Ⅱ单一检测(P<0.05)，见表4和图1。

表1 血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平与胰腺癌临床特征相关性

表2 胰腺癌患者手术前后血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平比较

表3 两组患者术前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平比较

表4 术前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1对胰腺癌预后的预测价值

图1 术前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1预测胰腺癌预后的ROC曲线

2.4 影响胰腺癌根治术患者预后的多因素分析

将影响胰腺癌根治术患者预后的相关因素纳入Cox风险比例模型，多因素分析结果显示，CA19-9≥206.68 U/ml、PIVKA-Ⅱ≥100.22 mAU/ml、VCAM-1≥806.46 ng/ml、肿瘤高分化、血管侵犯、肿瘤长径>5 cm是影响预后的独立危险因素(P<0.05)，见表5。

3 讨论

胰腺位置隐蔽且周围存在较多的重要组织器官，故而胰腺癌对门静脉、腹主动脉、胆总管胰腺段具有较高的侵袭性，早期即可发生淋巴结转移，因而治疗难度较大。目前根治手术辅助以放化疗是治疗胰腺癌的最佳方法，寻找影响患者生存的临床指标对于疾病预后判断有积极意义。

胰腺癌大多起源于胰腺导管上皮细胞，恶变的导管上皮细胞粘蛋白基因过度表达使得粘蛋白的结构发生改变，因此用于胰腺癌诊断的肿瘤标志物大多属于粘蛋白类物质，CA19-9作为粘蛋白的一种，被广泛应用于胰腺癌诊治中[7]。谢而付等[8]学者的研究认为，胰腺癌患者血清CA19-9水平明显高于健康人群，具有较高的诊断效能。PIVKA-Ⅱ是维生素K缺乏或拮抗剂Ⅱ诱导的蛋白，在正常个体中浓度较低，但肝癌患者即使无维生素K缺乏也可能存在较高浓度的PIVKA-Ⅱ[9]。冯红蕾等[10]学者的研究发现，PIVKA-Ⅱ在肝细胞癌诊断、病情评估及疗效判定中皆有较高的应用价值。VCAM-1是免疫球蛋白超家族成员，作为机体重要的细胞黏附分子参与细胞和组织的生长、发育，调节机体免疫应答、炎性反应，以及癌细胞扩散、转移等过程[11]。VCAM-1在活化血管内皮中呈高表达，可促进肿瘤血管形成，与其配体结合后则可提高嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、单核细胞、淋巴细胞等对肿瘤的黏附水平[12]。既往研究认为[13]，胰腺癌患者血清VCAM-1浓度高于正常人群，可将其作为早期诊断胰腺癌的血清指标。

本研究对血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平与胰腺癌病理特征的关联性进行了探讨，发现其与肿瘤大小、临床分期、分化程度存在一定关联，肿瘤直径越大、分期越晚、分化程度越高，则上述血清指标水平越高，预后越差，分析原因与CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1直接或间接参与肿瘤转移、扩散有关。胰腺癌患者行根治术后血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平明显降低，提示手术达到一定疗效，疾病有好转趋势。由于胰腺癌生存率较低，本研究对患者进行了1年随访，发现存活率为68.54%，生存组患者术前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平均低于死亡组。进一步进行ROC曲线分析，结果显示，术前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1预测胰腺癌患者1年生存情况的最佳截断值分别为206.68 U/ml、100.22 mAU/ml、806.46 ng/ml，AUC值分别为0.717、0.713、0.802，表明术前检测上述血清指标对患者预后情况有较好的预测作用，而联合检测的AUC值为0.858，则明显提高了单一指标的预测价值。

徐冬等[14]学者对胰腺癌根治术后患者生存相关因素进行了分析，报道称术前CA19-9、肿瘤长径、分化水平、镜下血管侵犯是影响预后的独立因素。本研究Cox多因素分析结果则显示，CA19-9≥206.68 U/ml、PIVKA-Ⅱ≥100.22 mAU/ml、VCAM-1≥806.46 ng/ml、肿瘤高分化、血管侵犯、肿瘤长径>5 cm是影响预后的独立危险因素。分析原因认为，术前血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1浓度过高则提示肿瘤可能出现转移，不利于手术治愈性切除，而血管侵犯则在胰腺癌局部浸润过程中发挥了一定作用[15]。胰腺癌早期进行影像学检查和实验室检查后即可采取手术治疗，不必进行术前病理学检查，以免延误治疗，对预后造成不良影响。

综上所述，胰腺癌患者血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平与肿瘤大小、临床分期、分化程度有一定关联，行根治术后上述指标均降低。术前血清指标对患者1年生存情况有较好的预测价值，联合检测可有效提高预测的特异性。本研究入组病例数过少，结构可能存在一定偏差，下一步应扩大样本量进行多中心研究，以进一步阐明上述血清指标对预后的评估价值。

表5 影响胰腺癌根治术患者预后的多因素分析