肝癌根治性切除术后复发的高危因素分析

夏晓露 肖玉玲 邱 培 孙黎明 马红萍 张清峰 夏 芬

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是1种具有恶性程度高、进展迅速和预后差等特点的全球性疾病，其发病率和死亡率分别居恶性肿瘤的前五位[1-2]。经根治性切除术切除肿瘤后能使肝癌患者的手术切除率得到明显提高、手术死亡率明显降低，肝癌治疗的效果得到显著改善，然而总的5年生存率仅为25%～50%，仍不能达到理想效果[3]。术后的较高复发率和复发后高死亡率一直是困扰者进行相关研究的临床医师和医学学者们，朱小东等[4]报道肝癌切除术后患者总的五年复发率超过50%。本研究通过对80例接受根治性切除术的肝癌患者进行回顾性分析，旨在寻找和分析术后复发的高危因素，为减少肝癌复发采取针对性的干预措施提供一些理论参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年1月至2017年1月在我院就诊的肝癌患者共80例。纳入标准：①符合原发性肝癌的诊断标准[5]，并经病理学结果确诊为原发性肝癌；②均经过肝脏根治性切除手术，并具备完整临床和随访资料的患者；③经检测患者均被乙肝病毒感染，肿瘤病灶数小于3个；④甲胎蛋白(Alpha fetoprotein,AFP)≥400 ng/ml的患者在手术后两个月内下降到正常水平；⑤愿意并坚持到本院进行随访检查。排除标准：①患者术前行针对肝癌的其他治疗，如介入、射频消融等；②肝癌破裂出血、感染者；③伴有其他恶性肿瘤者；④肿瘤浸润大血管或周围组织患者；⑤围手术期死亡病例。

1.2 方法

1.2.1 随访方案 对所有患者采取门诊复诊和电话随访相结合的方式进行随访。随访内容包括：术后4个月前，每月复查血常规、血清AFP值、肝功能检查以及肝脏B超，观察患者有无肝内复发病灶。4个月以后，嘱患者每隔两到三个月随访一次。随访从患者根治性切除术后首日开始，随访至肝癌患者死亡或到2019年1月1日为止。

1.2.2 肝癌复发标准[5]本次研究以经影像学检查发现患者肝内重复出现肝癌特点的结节或者出现非原发性肝癌影响因素之外引起的AFP异常升高(大于400 ng/ml)为复发标准。

1.2.3 分组方法 根据随访期间患者复发情况，将80例患者分为复发组和未复发组两组。统计分析年龄、性别、术前AFP值、乙肝病毒脱氧核糖核酸(Hepatic B Virus-DNA,HBV-DNA)水平、肝切除方式、血管侵犯、肿瘤分化程度等15项临床病理指标，并比较两组临床病理因素的差异。

1.3 统计学方法

应用统计学软件SPSS 19.0处理实验数据，生存率等计数资料采用率(%)表示，进行χ2检验，生存时间、生存率等数据进行log-rank检验。单因素分析有明显差异的因素再进入逐步Logistic回归模型进行多因素分析。均以P<0.05提示有明显差异。

2 结果

2.1 肝癌复发情况

在80例原发性肝细胞癌患者中有37例患者复发，复发率为46.25%，复发组1年、3年和5年生存率均显著低于未复发组(P<0.001)，见表1。80例肝癌患者生存曲线如图1所示。

表1 两组患者生存情况比较(例，%)

图1 复发组和未复发组生存曲线图

2.2 肝癌患者复发单因素分析

两组患者性别、年龄、肿瘤部位、肝切除方式、肝功能Child分级、乙肝表面抗原、肿瘤分化程度、术后综合治疗项比较无显著性差异(P>0.05)，复发组肿瘤直径≥5 cm、术前AFP值≥400 ng/ml、HBV-DNA水平>105copies/ml、有血管侵犯、肿瘤包膜不完整、有肿瘤包膜浸润的构成比分别高于未复发组，差异性显著(P<0.05)，见表2。

2.3 肝癌患者复发的多因素Logisitic回归分析

以是否出现肝癌复发作为因变量，将单因素中差异存在统计学意义的因素(肿瘤直径、术前AFP值、HBV-DNA水平、血管侵犯、肿瘤包膜、肿瘤包膜浸润)作为自变量，并进行赋值，HBV-DNA水平(≤105copies/ml=0，>105copies/ml=1)、肿瘤直径(<5 cm=0，≥5 cm=1)、术前AFP值(<400 ng/ml=0，≥400 ng/ml=1)、血管侵犯(无=0，有=1)、肿瘤包膜(完整=0，不完整=1)、肿瘤包膜浸润(无=0，有=1)，并将其纳入Logisitic回归模型中，结果显示：肿瘤直径≥5 cm、HBV-DNA水平>105copies/ml、有肿瘤包膜浸润是肝癌患者术后出现复发的独立危险因素，见表3。

3 讨论

肝细胞癌是公认的发病率高、恶性程度高，治疗起来困难且预后差的全球性肿瘤疾病。随着肝癌治疗手段的的不断提高，临床上肝癌的总体疗效有所提高，但肝癌根治性切除术后的复发率依然保持在高水平，高达60%以上[6-7]。本研究中患者中有37例患者复发，复发率为46.25%，复发率较高。曾严等[8]研究肝癌患者不同手术方式的肝切除术后出现的肝内复发情况，也得出肝癌患者术后复发率较高的结论。肝癌患者术后高复发率仍然是其整体治疗效果和预后的重要影响因素，因此，分析影响肝癌术后复发的高危因素，鉴别高复发倾向的人群，对肝癌术后能够采取针对性的预防干预措施具有重要指导意义。

表2 肝癌患者复发的单因素分析(例，%)

本研究发现，肿瘤直径≥5 cm和HBV-DNA水平>105copies/ml是影响肝癌复发的高危因素。已有研究表明，肿瘤直径大小是决定肝癌患者术后是否出现复发的因素之一[9-10]。Shih等[11]研究得出，即使对肝癌患者切除手术操作进行严格控制，其肿瘤直径>5 cm以及具有多个癌灶数目，同时伴随AFP水平的异常升高，仍然是影响肝癌术后出现早期复发的关键因素。在本研究结果中，复发组中AFP≥400 ng/ml患者为23例，占总比例为62.16%，可以得出肝脏肿瘤直径的增大可能引起AFP水平的升高，提示肿瘤局部增生处于活跃的状态，造成肝癌术后复发的出现。肿瘤直径的增大另一方面也会导致整个手术操作过程的延长，打击患者机体免疫系统，使机体处于对肿瘤细胞的高应答状态，进一步加速复发的出现[12]。本次研究的肝癌患者均处于乙肝病毒感染状态，乙肝病毒感染对肝癌患者术后复发具有重要影响，导致肝癌术后的高复发率[13]。Sohn等[14]进行分析肝癌早期复发危险因素的研究，得出高HBV-DNA水平是影响肝癌早期复发的高危因素，且HBV-DNA 水平高的患者复发率比低水平的患者明显要高。另外，本研究中根治性切除术后部分患者表现出不同程度HBV-DNA水平升高，乙肝病毒的持续活跃可能会通过与人肝细胞基因的整合、复制引起宿主细胞的染色体重排、DNA缺失等变异进而促成癌变的发生，增加肝癌复发的可能性[15-16]。

表3 影响肝癌患者复发的多因素Logisitic回归分析

单因素分析和多因素分析均提示有肿瘤包膜浸润是影响肝癌根治性切除术后复发的独立危险因素。这与Nakagawara等[17]认为肿瘤包膜浸润是影响肝癌患者出现早期复发的危险因素一致，然而目前对肿瘤包膜浸润导致肝癌复发的机制尚无满意的解释，我们认为其机制可能是肿瘤包膜是较好的机械屏障能阻止肿瘤的浸润，当肿瘤浸润包膜突破这层机械屏障或蔓延至包膜外侧，则说明肿瘤目前已经处于扩展期，对于进行完整切除的实现难度高，因而容易导致出现复发[18-20]。

综上所述，肝癌患者经根治性切除术后的复发率较高，其中肿瘤直径≥5 cm、HBV-DNA水平>105copies/ml、有肿瘤包膜浸润是影响肝癌根治性切除术后复发的高危因素。因此，应在肝癌病程早期采用高效检查手段及时发现肿瘤、筛选高危人群，术后进行密切随访以便尽早发现肝内复发病灶，采取积极有效的手段预防患者复发，从而提高肝癌患者的治疗疗效。