半夏泻心汤加减治疗胃食管反流病的Meta分析和试验序贯分析*

俞赟丰，兰晓栋，金梦雨，徐思琦，梁 妍，简维雄

（湖南中医药大学，湖南 长沙 410208）

胃内容物反流入食管产生的症状或并发症，称为胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD），酸（碱）反流导致的食管黏膜破损称为反流性食管炎（Reflux esophagitis，RE）[1]。发病机制为黏膜保护力减弱和食管清除力下降，主要表现为食管下括约肌压力降低、一过性食管下括约肌松弛过度[2]。主要临床表现是反流、烧心[3]，内镜下可表现为食管黏膜破损[4]。治疗目标为治愈食管炎，减轻症状，减少并发症。治疗方法为改善生活方式、药物治疗、内镜治疗、手术治疗等[5-8]。内科治疗以抑制胃酸和促进胃动力为主，临床常用PPI等抑酸剂，以及多潘立酮、莫沙必利等促动力药。一项网状荟萃分析指出，埃索美拉唑或雷贝拉唑对比其他PPI药物治疗GERD疗效更佳，两者疗效相当；当与莫沙必利联合时，疗效依然优于其他PPI药物合用效果，两者和莫沙必利的组合疗效相当[9]。

GERD相当于中医内科学的吞酸、泛酸、吐酸、胃脘痛、嘈杂、反胃等范畴[10-13]。多由情志、饮食、劳倦、外邪等因素损伤脾胃，以致脾胃升降失常，脾不升清，胃不降浊，胃热脾寒，痰热互结，此类当属寒热错杂之证，当以辛开苦降治之，予以半夏泻心汤随证加减。对于寒热错杂证的GERD，临床上较多地应用半夏泻心汤随证加减治疗，并因复发率低、疗效显著等优势，逐渐成为研究热点。目前GERD的内科治疗多以PPI＋促动力药为主，PPI首选雷贝拉唑或埃索美拉唑，促动力药以莫沙必利和多潘立酮较为常用。

现有的荟萃分析[14-17]指出，半夏泻心汤能够有效提高GERD的治愈率和临床总有效率，具有较高的应用价值。然而这些研究在对照组干预中尚未实现高度一致性，存在PPI、PPI+促动力药、H2RI+促动力药同时出现的情况，故半夏泻心汤和优选西药组合的疗效对比有待商榷。因此，为得出更为细致严谨切合临床的结论，本研究选取以半夏泻心汤为试验组，以促动力药（莫沙必利或多潘立酮）＋PPI（雷贝拉唑或埃索美拉唑）为对照组，采用荟萃分析的方法，对半夏泻心汤应用于GERD的有效性进行评价，为该方案在临床治疗的应用推广提供理论基础和临床依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索CNKI、VIP、WanFang、PubMed、Embase、The Cochrane Library数据库，检索国内外公开发表的关于半夏泻心汤治疗胃食管反流病的随机对照试验，检索时限均为建库至2020年4月。中文主题词包括：半夏泻心汤、胃食管反流病。英文主题词包括：Banxia Xiexin Decoction、Gastroesophageal reflux disease。

1.2 纳入标准 （1）采用随机对照试验；（2）纳入对象：符合胃食管反流病的诊断标准[18-19]；（3）干预措施：试验组予以半夏泻心汤加减，对照组予以促动力药（莫沙必利或多潘立酮）＋PPI（雷贝拉唑或埃索美拉唑），和（或）联合抗酸药，疗程一致且≥4周；（4）结局指标：临床治愈率、胃镜治愈率、临床总有效率、胃镜总有效率、复发率中的至少1项；（5）排除标准：①伴有心、肝、肾等严重疾病的胃食管反流病患者；②诊断为胃食管反流病的孕妇、儿童等特殊人群；③试验组涵盖了半夏泻心汤以外的方剂。

1.3 文献筛选 根据检索条件获得相关文献，由2位研究人员运用EndnoteX9依据纳入标准独立筛选文献。首选剔除重复文献，继而阅读标题和摘要筛除综述、个案报道等文献，然后下载和审阅全文确定最终纳入文献。期间如有争议或无法获取研究数据，则由第三位研究人员裁定。

1.4 资料统计 采用预先设计的资料统计表进行统计，对象包括：第一作者、发表年代、研究中心、试验组样本量、对照组样本量、干预措施、总体疗程、结局指标。

1.5 文献质量评价 采用Cochrane协作的风险评估工具，依据随机方案、隐藏方案、干预盲法、测量盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚7项指标，按高风险、低风险、不清楚3种等级对文献质量进行评估。质量评价由2名研究员独立判断，如有异议则由第三方裁决。

1.6 统计分析 采用Revman5.3软件进行Meta分析，二分类变量以相对危险度（RR）和95%置信区间（95%CI）为效应统计量，连续型变量以标准化均数差（SMD）和95%置信区间（95%CI）为效应统计量。采用Q检验和I2检验分析异质性，若Q检验P＞0.1且I2检验I2＜50%，提示研究间异质性较小，则选取固定效应模型（FE）分析：若 Q 检验 P＜0.1或 I2检验 I2＞50%，提示研究间异质性较大，则选取随机效应模型（RE）分析。采用TSA0.9软件进行试验序贯分析，若累计Z值达到传统界值和TSA界值，则提示校正后结果一致，可作为确切证据。采用Stata15.0软件进行Harbord检验，若假设检验P＞0.1，则不存在显著的发表偏倚。

1.7 证据质量评价 采用GRADEprofiler3.6软件对结局指标进行证据质量评价，减分因素包括研究局限性、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚，加分因素包括效应值、混杂因素、量效关系。进而根据证据质量，结合Meta分析结果判断推荐强度。

2 检索结果与研究资料

2.1 文献检索结果 初检出目标文献782篇，经查重剔除和3轮筛查，最终纳入13项研究[20-32]，均为中文形式，总样本量为1 089例，试验组576例，对照组513例。处理流程和筛查结果参见图1。

图1 文献检索筛选流程图

2.2 纳入研究基本特征 共参用13篇临床研究文献，年限从2010年至2018年，全部文献均以全文形式发表，基本信息参见表1。

表1 纳入研究的基本特征表

2.3 纳入文献质量评价 应用Cochrane偏倚风险评估工具评价研究质量。共参用13篇研究，其中2项研究明确指出随机方案，3项研究采用分配隐藏，13项研究未明确描述单盲或双盲，13项研究结局数据完整，13项研究均无选择性报告。结果参见图2。

图2 偏倚风险评估图

3 Meta分析结果

3.1 临床治愈率 纳入 6 个研究[22-24，27，29，31]。结果显示：Q检验和I2检验显示研究间异质性较小（P=0.54，I2=0%），选取固定效应模型分析。结果表明半夏泻心汤加减对比常规西药治疗GERD的临床治愈率更高[RR=1.55，95%CI=（1.17，2.05），Z=3.05，P=0.002]，结果见图3。

3.2 胃镜治愈率 纳入 5 个研究[21，26-27，29，31]。结果显示：Q检验和I2检验显示研究间异质性较小（P=0.55，I2=0%），选取固定效应模型分析。结果表明半夏泻心汤加减对比常规西药治疗GERD的胃镜治愈率更高[RR=1.45，95%CI=（1.07，1.98），Z=2.36，P=0.02]，结果见图4。

图3 半夏泻心汤加减治疗GERD临床治愈率Meta分析的森林图

图4 半夏泻心汤加减治疗GERD胃镜治愈率Meta分析的森林图

3.3 临床总有效率 纳入13个研究[20-32]。结果显示：Q检验和I2检验显示研究间异质性较小（P=0.66，I2=0%），选取固定效应模型分析。结果表明半夏泻心汤加减对比常规西药治疗GERD的临床总有效率更高[RR=1.15，95%CI=（1.10，1.21），Z=5.88，P＜0.000 01]，结果见图5。

图5 半夏泻心汤加减治疗GERD临床总有效率Meta分析的森林图

3.4 胃镜总有效率 纳入 5 个研究[21，26-27，29，31]。结果显示：Q检验和I2检验显示研究间异质性较小（P=0.71，I2=0%），选取固定效应模型分析。结果表明半夏泻心汤加减对比常规西药治疗GERD的胃镜总有效率更高 [RR=1.21，95%CI=（1.09，1.35），Z=3.64，P=0.000 3]，结果见图 6。

图6 半夏泻心汤加减治疗GERD胃镜总有效率Meta分析的森林图

3.5 复发率 纳入2个研究[23，28]。结果显示：Q检验和I2检验显示研究间异质性较小（P=0.54，I2=0%），选取固定效应模型分析。结果表明半夏泻心汤加减对比常规西药治疗GERD的复发率更低 [RR=0.25，95%CI=（0.09，0.72），Z=2.58，P=0.010]，结果见图7。

图7 半夏泻心汤加减治疗GERD复发率Meta分析的森林图

3.6 试验序贯分析 采用TSA0.9软件进行试验序贯分析，设定I类错误概率α=0.01，II类错误概率β=0.10，总样本量为期望信息值，进行试验序贯分析。设定临床总有效率的试验组阳性率为93.23%，对照组阳性率为81.29%，结果显示累计Z值在第5项研究时穿过传统界值和TSA界值，经过TSA校正与Meta分析结果一致，判定半夏泻心汤治疗胃食管反流病的临床总有效率高于常规西药有确切证据，可及时终止相关研究，节省社会资源，见图8。

图8 半夏泻心汤治疗胃食管反流病的临床总有效率的序贯分析图

3.7 发表偏倚 以试验组事件数、试验组非事件数、对照组事件数、对照组非事件数为依据，以临床总有效率为对象，采用Harbord回归法检验，结果显示不存在显著发表偏倚（P=0.12），见图9。

3.8 GRADE评价 采用GRADE3.6软件评价证据质量，结果显示临床治愈、胃镜治愈率、临床总有效率、胃镜总有效率、复发率的证据质量均为中，结合Meta分析结果判断5项指标的推荐强度均为弱推荐，结果见表2。

图9 半夏泻心汤治疗胃食管反流病临床总有效率的Harbord检验图

表2 证据质量评价表

4 讨论

4.1 有效性分析 Meta分析结果显示，有效性方面，半夏泻心汤对比常规西药治疗GERD的临床和胃镜治愈率、总有效率均更高，复发率更低，因此半夏泻心汤的有效性优于常规西药，临床总有效率的试验序贯分析结果校正后依然成立，可作为确切证据。安全性方面，因仅有1项研究提及不良反应率的比较，故未进行安全性相关的Meta分析。综上所述，半夏泻心汤治疗GERD的有效性高于优选PPI和促动力药组合。

4.2 局限性分析 GRADE评价系统显示，上述5个指标的证据质量为中等，推荐强度均为弱推荐，提示本项研究具有一定的局限性：①各项研究的原始数据均来自中国，均为中文形式文献，推断存在一定的局限性；②样本总量较小，缺乏大样本研究数据，可能降低了结果的可靠性；③复发率指标只涵盖2项研究，样本量仅为178，研究基数和样本总量较小，结果可信度低；④有10项研究都未对隐藏方法采取描述，推断具有选择性偏倚可能性；⑤有13项参用研究都未对干预盲法和测量盲法采取描述，因此具有实施和测量偏倚的可能；⑥试验组涉及半夏泻心汤的药物加减存在差异，对照组应用的西药方案亦有不同，两组的干预措施均未实现高度一致，影响了分析结果的可信度。

基于本项研究的局限性分析结果，往后开展的半夏泻心汤加减治疗胃食管反流病的RCT研究当注意以下5点：①研究方案完善化：在制定临床研究时必须充分结合随机、隐藏、干预盲法、测量盲法等方法，并在论文报告中指明以何种具体形式实施了何种方法，以提高临床试验的质量和水平；②纳入对象精细化：中医学中存在同病异治的理论，同一疾病不同证型对应的最适方药是不同的，因此在研究过程中需要尽可能实现纳入对象精细化，将纳入对象细化到某种疾病的某个证型，实现病-证-方的中医临床研究模式，提高研究的精确性；③干预措施一致化：基础方的不同和药物的加减差异都会影响到循证分析结果的可信度，因此在达到纳入对象病-证精细化的前提下，要尽可能确保基础方和加减法的一致，实现应用同一个方治疗同一类人群的研究方案，提高研究结果的可信度。④注重复发率的研究：复发率的研究中仅涵盖2项数据和178个样本量，导致Meta分析结果的可信度较低，因此在未来的试验中当注重对复发率的研究，为循证研究提供更多的临床证据。⑤注重不良反应率的研究：尽管陈军的研究[28]已经给出了半夏泻心汤在GERD应用中的不良反应率低于优选西药组合的结论，但仅此1项研究提及了不良反应率的比较，尚不足以进行Meta分析，因此今后的研究中当重视不良反应率的比较，为循证用药提供更多安全性的研究证据。

4.3 应用价值分析 GERD相当于中医内科学的吞酸、泛酸、吐酸、胃脘痛、嘈杂、反胃等范畴[10-13]。多由情志、饮食、劳倦、外邪等因素损伤脾胃，以致脾胃升降失常，脾不升清，胃不降浊，胃热脾寒，痰热互结，此类当属寒热错杂之证，当以辛开苦降治之，予以半夏泻心汤随证加减。《伤寒论》首载半夏泻心汤一方，由散寒止呕之半夏、干姜，清热止利之黄芩、黄连，益气和胃之人参、甘草、大枣七味药共同组成。方中，以半夏、干姜之辛温温脾阳，以黄连、黄芩之苦寒清胃热，共奏止呕逆住泻利之效；以人参、甘草、大枣之甘温益气补中，塞因塞用；甘草兼能调和诸药；诸药合用，共奏寒温并用，辛开苦降，平调寒热之效，脾寒得温，胃热得除，脾胃相适，升降相应，则诸证自除。

半夏泻心汤治疗GERD的机制尚未完全阐明，现有研究表明半夏泻心汤主要通过强化抗反流屏障和减少反流物刺激发挥作用，具体表现在减少胃酸刺激和改善胃动力上。第一，减少胃酸刺激，半夏泻心汤可通过促进食管黏膜合成分泌CGRP，增加食管黏膜血流量，防止氢离子反弥散，提高食管下段pH[33]。第二，改善胃动力，动物实验显示半夏泻心汤可以促进胃肠道平滑肌细胞的增殖，可能是调节胃肠动力的机制之一[34]；半夏泻心汤还能提高模型动物的MTL、GAS、NO水平，提高胃动力，促进胃内容物排空，降低残留率[35-36]；再者，有大量研究表明，半夏泻心汤可促进食管平滑肌钙通道开放，增加内流钙离子量，增强食管收缩力[37]。

综上所述，半夏泻心汤以其中医药特有的多位一体的综合治疗方式而具有可观的疗效，在有效性上对比优选PPI和优选促动力药组合更佳；在安全性方面，因参考数据较少，尚不明确，但已有学者指出半夏泻心汤治疗GERD的不良反应较优选西药组合更低[28]，安全性相对较高。因此，基于本项荟萃研究分析结果，推荐临床辨证应用半夏泻心汤随证加减治疗GERD。本项研究因受纳入研究文献的质量及数量的影响，上述结论还需大样本随机双盲试验的进一步验证。