去乙酰化酶SIRT1在血管衰老中的作用机制研究进展

王玉娜，苟德明

1.宁夏医科大学基础医学院，宁夏银川750004；2.深圳大学生命与海洋科学学院，广东深圳518060

衰老是指生物个体的正常生理功能出现衰退的过程[1]，体内表现为多种组织器官的退行性变化，血管衰老是引起人体器官和组织衰老的重要病理生理基础，是众多老年病的主要发病机制，动脉粥样硬化、心力衰竭和高血压等老年人易发病都由血管衰老导致。2019年新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者中,发病率和死亡率较高的为患有心脑血管疾病的老年人，所以作为心脑血管疾病的发病基础—血管衰老的研究对治疗老年病和改善老年人生活状态具有重大意义，也成为人类不断钻研和参与的重要研究领域。随着年龄增加，血管的主要变化体现在炎症引发的血管硬化和内皮细胞功能障碍[2]，本文将通过介绍去乙酰化酶SIRT1 在血管内皮细胞中的调控作用，阐述SIRT1 延缓血管衰老的最新研究进展。

1 血管衰老及形成原因

血管衰老是由血管壁细胞和细胞外基质在组织和细胞水平上发生临床和亚临床结构及功能的改变而形成[3]。血管衰老的重要病理变化是内皮细胞衰老，最终引发血管功能障碍。血管内皮生长因子（VEGF）和低氧诱导因子1（HIF-1）等随着年龄的增长含量均下降，血管的再生能力受损，大的弹性血管管壁增厚，毛细血管数量减少，脆性升高，反应性下降[4]以及血管钙化等可视为血管衰老的主要结构特征。血管紧张素II（Ang II）是一种炎症触发器，随着年龄的增长，其激活血管壁的炎症因子如NF-ΚB、TGF-β1等从而促进血管发生炎症反应，干扰血管重建进而导致血管衰老[5]。氧化应激也是引起血管衰老的主要原因之一，血管内皮祖细胞的氧化损伤随着年龄的增长而逐渐增加，抗氧化能力逐渐下降，机体向氧化应激倾斜，最终导致血管损伤[6]。此外端粒缩短、DNA 损伤、细胞自噬能力下降等都可引起血管衰老，而它们的发生又与氧化应激、Ang II 密不可分，可见血管衰老是一个复杂的反应过程。

2 SIRT1 及SIRT 家族

沉默信息调节因子2 相关酶1（Sirtuin type 1,SIRT1) 是依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD+的去乙酰化酶，与酵母沉默信息调节因子2 (Sir2) 高度同源，在哺乳动物中，SIRT 家族有7 个成员SIRT1-SIRT7[7]，其广泛存在于血管平滑肌细胞、内皮细胞等心血管和肾脏系统中，被认为是衰老相关疾病如退行性疾病、2 型糖尿病最具吸引力的治疗靶点[8]。SIRT1 是近年来的研究热点，主要位于细胞核[9]，有时在细胞质中也会出现，具有高度的保守性。SIRT1在细胞核内通过去乙酰化作用调控多种活性因子的表达，进而参与能量代谢，氧化应激，炎症反应，细胞凋亡等过程[10]。SIRT1 作为长寿基因，通过阻止衰老和凋亡，促进细胞生长和血管生成，在肿瘤的发生和耐药性中发挥关键作用[11]。近年来大量研究证明SIRT1的表达水平与心血管疾病如高血压、动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤等的发生和发展密切相关，起重要保护作用[12-13]。而同家族成员SIRT3 和SIRT6 在血管衰老过程中同样发挥保护作用，SIRT3 位于线粒体内，通过减少细胞内ROS 的生成增强线粒体代谢功能从而保护心肌细胞，抑制心肌肥厚[14]。SIRT6 参与调控DNA 修复、葡萄糖与脂代谢、炎症反应等，最新研究证明，SIRT6 通过促进巨噬细胞自噬和减少与内皮细胞的接触，从而稳定动脉粥样硬化斑块[15]。

3 SIRT1 延缓血管衰老的机制

氧化应激和炎症反应是引起血管功能紊乱、内皮细胞凋亡及老化的重要原因之一。随着年龄的增长，内皮细胞中SIRT1 表达水平下降，血管生成功能受损，从而加速血管衰老[16]，内皮细胞衰老是血管老化的重要变化标志，也是导致心血管疾病如高血压和动脉粥样硬化等疾病发生的主要原因[17]。Sinclair 等[18]发现年轻小鼠随着内皮细胞失去SIRT1 蛋白，毛细血管中血流量则减少，而激活NAD(+)-H2S 信号通路，SIRT1 表达被激活，新的毛细血管数量和血流量均增加，毛细血管密度和血流量的下降是老年人死亡率和发病率的主要原因。P53 蛋白的关键作用是抑制生长，它是最早被发现的SIRT1 去乙酰化底物，P53 蛋白去乙酰化，下游抗细胞凋亡基因Bcl-2 表达上调，细胞活性增强[19]，Wu 等[20]发现抑制P53 蛋白表达，降低miR-34a 表达水平，而SIRT1 的蛋白水平急剧增加，并且一定程度上缓解了高糖引起的血管内皮细胞炎症和氧化应激，说明SIRT1 除了缓解P53 蛋白引起的细胞凋亡，还能缓解内皮细胞炎症和氧化应激，最终缓解血管衰老。SIRT1 通过对叉头转录因子O(forkhead transcription factor O,FoxO) 的去乙酰化作用，调控氧化应激反应，研究发现SIRT1/FOXO3a信号通路可通过调控超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）和乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）抑制细胞自噬和氧化应激[21]。机体发生炎症反应会加剧血管硬化，促进血管衰老，SIRT1 通过将细胞核因子B（nuclear factor B，NF-ΚB）去乙酰化，抑制NF-ΚB 信号活性，降低炎症因子IL-6 等表达，减少血管与细胞间粘附分子聚集，通过降低血管炎症反应的发生从而缓解血管衰老[22]。Wang 等[23]发现SIRT1 通过TLR4/NF-ΚB 通路抑制由脂多糖诱导的慢性骨髓性白血病细胞发生炎症。可见SIRT1 通过去乙酰化靶蛋白，调控其下游基因转录活性，通过抑制细胞凋亡、氧化应激和炎症反应从而缓解血管内皮细胞衰老。如图1。

图1 SIRT1 延缓血管衰老的原理示意图

大量研究表明miRNA 在衰老血管内皮细胞中异常表达，在与年龄增长有关的血管病变中发挥重要作用[24]，如在人脐静脉内皮细胞衰老过程中，miR-146a表达下调[25]。而miRNA 对SIRT1 的表达也发挥调控作用，实验证明人工合成的miR-302b-3p 类似物抑制SIRT1 表达并且促进皮肤成纤维细胞衰老，相反，miR-302b-3p抑制剂可以促进SIRT1 表达并延缓皮肤成纤维细胞衰老[26]。Nrf2 是参与氧化应激和炎症反应的主要调节因子，最新的研究表明，Nrf2 的激活有助于保护血管衰老[27]，Chen 等[28]发现高糖条件可促进miR-221 过表达，而SIRT1 的表达则被抑制，进而抑制Nrf2 通路，最终促进人视网膜微血管内皮细胞的凋亡。所以在SIRT1 延缓血管衰老的过程中miRNA 也发挥重要的调控作用。白藜芦醇是一种SIRT1的激活药，其通过SIRT1 对细胞周期调节因子的调控作用，抑制平滑肌细胞增殖和迁移，减少肺血管重塑，有助于预防和缓解肺动脉高压[29]，Scisciola 等[30]发现SCIC2 和SCIC2.1 两个新的SIRT1 激活剂可以提高SIRT1 对应激反应和衰老的调节作用。SIRT1 延缓血管衰老的深入研究还在继续，SIRT1 激活剂和miRNA 可作为辅助调控因子参与到整个研究中，使心血管疾病的治疗研究更全面更准确。

4 展望

SIRT1 虽然对血管衰老起到延缓作用，但其副作用和调控机制尚不完整，P53 是抑癌基因，SIRT1 对其去乙酰化，P53 抗肿瘤蛋白的活性将会受到影响，癌细胞的生长可能会加速，目前SIRT1 与肿瘤之间的联系仍存在很多争议，所以SIRT1 的研究和应用还需更谨慎更深入。随着人们对SIRT1 的不断深入研究，SIRT1 有望成为治疗心血管疾病的新靶点。近年来国家加强对老年病的重视和认识，所以为老年病的早期预防和治疗寻找新方法和新靶点将是我们继续努力的目标。