宫颈癌患者术后化疗耐受性的预测模型构建

李吉想，文丹红，岳艳玲

(1.邵阳学院附属第一医院妇科，湖南 邵阳 422000；2.湖南省肿瘤医院妇瘤医学研究中心，湖南 长沙 410000)

宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤，近年来，其发病率升高且有年轻化的趋势。目前，手术是治疗早期宫颈癌的主要手段，可明显改善患者的生活质量，降低其死亡率。但ⅠB～ⅡA期患者术后容易复发，尤其是有淋巴结转移、阴道切缘阳性等患者，术后更容易复发[1-2]。研究发现早期宫颈癌患者术后辅助化疗，有助于预防或降低复发率，但化疗引起的毒副反应可能使患者对化疗不耐受，出现中断治疗的现象[3]。因此，准确评估宫颈癌患者术后化疗耐受性情况，对保证术后化疗的顺利进行至关重要，但目前关于术后化疗耐受性相关的风险预测研究较少。列线图又称诺莫图，是一种图形预测工具，可个体化预测临床不良事件的发生风险[4-5]。鉴于此，本研究通过回顾性分析接受手术治疗的420例宫颈癌患者的临床资料，探讨与术后化疗耐受性差相关的危险因素，并构建风险预测模型，旨在为患者术后化疗的顺利进行提供帮助。

1资料与方法

1.1研究对象

回顾性分析2017年8月至2020年8月在邵阳学院附属第一医院接受手术治疗的420例宫颈癌患者的临床资料。纳入标准：①手术方式均为根治性子宫切除术+盆腔淋巴结清除术；②国际妇产科联合会(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分期为ⅠB～ⅡA期，且术后病理证实均为宫颈鳞状细胞癌[6]；③术前未接受任何治疗；④术后均进行化疗。排除标准：①有其他恶性肿瘤病史者；②临床资料缺失者；③术后接受放疗；④肝、肾等脏器功能不全。本研究已经通过伦理审查。

1.2术后化疗方法

患者术后2～4周开始化疗，化疗方案为氟尿嘧啶+顺铂，氟尿嘧啶(批准文号：国药准字H20050511，规格：0.25g)，每天静脉注射600mg/m2，连用5天；顺铂(批准文号：国药准字H37021356，规格：30mg)，每天静脉注射15mg/m2，连用5天。每4周为1个疗程，共4个疗程。本研究将化疗期间中断治疗者作为耐受性差组(n=89)，将顺利完成或延迟完成化疗者作为耐受性良好组(n=331)。

1.3临床资料收集

收集两组患者年龄、肿瘤直径、FIGO分期(ⅠB～ⅡA期)、肿瘤分化程度(高分化、中分化、低分化)、毒副反应分级(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级)、营养风险筛查2002量表(Nutritional Risk Screening 2002，NRS-2002)评分、是否进行营养干预(针对存在营养风险的患者)、Karnofsky(KPS)评分。化疗开始后记录毒副反应，其分级采用CTCAE 4.0标准：无不适症状，即为Ⅰ级；有轻微不适，需干预治疗，但不影响正常生活，即为Ⅱ级；不适症状较严重，需延迟给药，即为Ⅲ级；不适症状特别严重，需终止化疗，即为Ⅳ级。采用NRS-2002评分评估患者化疗前1周的营养状态，主要包括3个方面，疾病严重程度(0～3分)、营养状态受损程度(0～3分)、年龄>70岁则总分加1分；NRS-2002评分≥3分为存在营养风险。KPS评分共100分，得分越高，患者身体状况越好。

1.4统计学方法

2结果

2.1宫颈癌患者术后化疗耐受性差的单因素分析

本研究纳入420例宫颈癌患者，术后化疗耐受性差的构成比为21.19%(89/420)。两组患者年龄、肿瘤直径、FIGO分期相比，差异均无统计学意义(P>0.05)；耐受性差组患者肿瘤低分化、毒副反应Ⅲ～Ⅳ级、NRS-2002评分≥3分的构成比均明显高于耐受性良好组(P<0.05)，营养干预构成比、KPS评分明显低于耐受性良好组(P<0.05)，见表1。

表1 宫颈癌患者术后化疗耐受性差的单因素分析Table 1 Univariate analysis of poor tolerance of postoperative chemotherapy in patients with cervical

2.2宫颈癌患者术后化疗耐受性差的多因素分析

将宫颈癌患者术后化疗耐受性(耐受性良好=0，耐受性差=1)作为因变量，将表1中有统计学意义的因素即肿瘤分化程度、毒副反应分级、NRS-2002评分、营养干预、KPS评分作为自变量进行分析，赋值说明见表2。结果发现毒副反应分级(OR=2.086，95%CI=1.208～3.602)、NRS-2002评分(OR=1.983，95%CI=1.216～3.233)、KPS评分(OR=2.315，95%CI=1.510～3.549)是宫颈癌患者术后化疗耐受性差的独立危险因素(P<0.05)，营养干预(OR=0.499，95%CI=0.303～0.824)是宫颈癌患者术后化疗耐受性差的保护因素(P<0.05)，见表3。

表2 赋值说明Table 2 Assignment description

表3 宫颈癌患者术后化疗耐受性差的多因素分析Table 3 Multivariate analysis of poor tolerance of postoperative chemotherapy in patients with cervical cancer

2.3预测宫颈癌患者术后化疗耐受性差的列线图模型构建

基于宫颈癌患者术后化疗耐受性差的多因素Logistic回归分析结果构建的列线图模型，结果显示KPS评分每降低5分，列线图模型评分增加14.30分；毒副反应Ⅲ～Ⅳ级列线图模型评分为54.52分，NRS-2002评分≥3分列线图模型评分为48.11分，无营养干预为66.20分，见图1。

图1 预测宫颈癌患者术后化疗耐受性差的列线图模型Fig.1 Nomogram model for predicting poor tolerance of postoperative chemotherapy in patients with cervical cancer

2.4预测宫颈癌患者术后化疗耐受性差的列线图模型的验证

列线图模型预测宫颈癌患者术后化疗耐受性差的ROC曲线下面积为0.753(95%CI=0.693～0.813)，见图2。校准曲线斜率接近1，且Hosmer-Lemeshow拟合优度检验χ2=8.452，P=0.391，见图3。

图2 列线图模型预测化疗耐受性差的ROC曲线Fig.2 ROC curve for predicting poor chemotherapy tolerance with nomogram model

图3 列线图模型预测化疗耐受性差的校准曲线Fig.3 Calibration curve for predicting poor chemotherapy tolerance with nomogram model

3讨论

3.1宫颈癌患者术后化疗耐受性列线图预测模型构建的意义

本研究宫颈癌患者术后化疗耐受性差的构成比为21.19%，通过对年龄、肿瘤直径、FIGO分期、肿瘤分化程度、毒副反应分级、NRS-2002评分、营养干预、KPS评分8个指标进行单因素及多因素Logistic回归分析，结果发现毒副反应分级、NRS-2002评分、KPS评分是宫颈癌患者术后化疗耐受性差的独立危险因素，营养干预是宫颈癌患者术后化疗耐受性差的保护因素。列线图是用一簇互不相交的线段将多因素Logistic回归分析确定的危险因素，以图形化的形式直观地展现出来，用于个体化预测临床结局发生的概率，在临床实践中有较大的价值[7-8]。近年来相关研究发现，列线图模型可有效预测晚期胃癌、乳腺癌化疗后病理完全缓解[9-10]、子宫内膜癌患者术后化疗耐受性[11]等。本研究基于上述4项宫颈癌患者术后化疗耐受性的影响因素，构建预测术后化疗耐受性差的列线图模型，对患者术后化疗的顺利进行具有重要作用。

3.2宫颈癌患者术后化疗耐受性差的危险因素分析

本研究构建的列线图模型，结果发现KPS评分每降低5分，列线图模型评分增加14.30分，相应宫颈癌患者术后化疗越不耐受。原因可能是KPS评分越低，患者身体健康状况越差，越不能忍受化疗带来的不良反应[12]。因此，宫颈癌患者术后应评估患者的身体状况，及时进行干预，以保证化疗的顺利进行。预测模型结果发现，毒副反应Ⅲ～Ⅳ级的患者较毒副反应Ⅰ～Ⅱ级的患者增加列线图评分54.52分。原因可能是化疗毒副反应越严重，对机体的正常机能破坏力度可能越大，同时可能会加重抑郁、焦虑等不良情绪，从而导致患者中断化疗[13-14]。因此临床上应根据患者化疗的毒副反应情况，有针对性地进行干预，尽可能地抑制或减少毒副反应的发生，使术后化疗顺利完成。研究发现营养不良是癌症患者术后死亡的重要因素，患者在出现与癌症相关营养不良的情况下，应迅速实施个性化的营养支持[15-16]。秦楠等[17]研究报道，宫颈癌患者在同步放化疗期间给予营养干预，可明显改善患者日常生活能力，降低不良反应发生率。于娇等[18]研究发现，行根治性同步放化疗的宫颈癌患者，治疗期间坚持口服营养制剂，可明显提高放化疗耐受性和疗效。本研究预测模型结果发现，NRS-2002评分≥3分的患者较NRS-2002评分<3分的患者增加列线图评分48.11分，且无营养干预的患者较营养干预患者增加列线图评分66.20分。因此，建议宫颈癌患者术后采用NRS-2002评分评估患者营养状态，对营养不良的患者给予合理的营养干预，以改善身体状况，从而提高患者术后化疗的耐受性。

3.3宫颈癌患者术后化疗耐受性差列线图预测模型的验证

本研究采用ROC曲线及校准曲线验证预测模型的效果，曲线下面积为0.753，校准曲线斜率接近1，且Hosmer-Lemeshow拟合优度检验(χ2=8.452，P=0.391)，提示本研究构建的列线图模型，可较好地预测宫颈癌患者术后化疗耐受性的情况，值得在临床实践中推广应用。但临床上影响化疗耐受性的因素较多，可能对预测结果会造成一定影响，需要扩大样本进一步进行验证。

3.4小结

综上所述，本研究基于毒副反应分级、NRS-2002评分、营养干预、KPS评分构建预测宫颈癌患者术后化疗耐受性的列线图，有助于针对性地采取措施进行干预，对患者术后化疗的顺利进行具有积极作用。