拉莫三嗪与奥卡西平初始单药治疗新诊断BECT药物保留率及疗效研究

赵斯钰，吴 岩，梁丽丽，宋西晓，汪 东，王 燕

(西安市儿童医院神经内科，陕西 西安 710003)

儿童良性癫痫伴中央颞区棘波 (benign childhood epilepsy with centro-temporal spikes，BECT)是儿童时期最常见的癫痫综合征之一，占儿童癫痫的15%～24%[1]。既往认为BECT是一种预后较好的良性癫痫，随着年龄增长发作逐渐缓解，常不需要治疗[2]。但随着对该疾病的深入认识，研究者发现部分BECT患儿发作频繁，病程中可能出现多种发作形式甚至睡眠中癫痫性电持续状态(electrical status epilepticus during sleep，ESES)，导致认知行为等神经心理学方面受到损害[3-4]，因此需要进行药物治疗以控制癫痫发作和改善神经心理学预后。

首选何种抗癫痫药物(anti-epileptic drug，AED)作为BECT的初始单药治疗尚缺乏国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE)循证医学指南。英国卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)推荐卡马西平(carbamazepine，CBZ)、拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)、左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)、奥卡西平(oxcarbazepine，OXC)和丙戊酸(valproic acid，VPA)作为一线单一治疗药物[5]。波兰及英国建议CBZ和LTG作为BECT的一线治疗药物[6]。2015年我国儿科共识中推荐BECT一线治疗药物为OXC、LEV、VPA及CBZ[7]。LTG与OXC均为新型AED，作用机制相似，可通过阻断电压依赖性钠离子通道、钙通道来发挥抗癫痫作用[8-9]。而LTG对多种发作形式均有效，不易出现部分发作形式的加重，广泛应用于BECT患儿的治疗中。目前关于LTG与OXC作为初始单药对BECT患儿药物保留率及疗效的比较研究尚不多见。本研究比较LTG、OXC作为初始单药治疗新诊断的BECT的无发作率及药物保留率，为临床合理用药提供参考。

1资料与方法

1.1病例资料

收集就诊于西安市儿童医院神经内科新诊断的BECT患儿资料。纳入标准：①符合2001年国际抗癫痫联盟的BECT诊断标准[10]；②既往发作至少2次，且2次发作间隔大于24h；③神经系统影像学检查无中央颞区相应部位的器质性病变；④既往未服用AED，初始LTG或OXC单药治疗。排除标准：①随访时间小于1年；②精神运动发育迟滞者；③依从性不佳者。本研究通过西安市儿童医院伦理委员会批准，所有患儿家长均签署知情同意书。

BECT诊断标准[10]：①起病年龄为2～14岁；②发作类型为简单部分性发作,持续时间短暂，且多与睡眠相关；③脑电图放电部位多位于Rolandic区；④起病前神经系统检查及智力均正常；⑤头颅影像学检查无相应部位的器质性改变。符合上述条件的BECT患者亦称为“经典型BECT”。变异型BECT诊断标准[11]：①病程早期符合BECT的临床特点；②病程中原有部分性发作加重、和(或)出现新的发作类型(负性肌阵挛、不典型失神)、和(或)出现口咽部运动障碍；③脑电图Rolandic区放电在清醒、睡眠时均明显增多，非快速眼动期(non rapid eye movement，NREM)出现ESES；④起病后出现认知损伤。睡眠中癫痫性电持续状态诊断标准[12]：睡眠中局限性或广泛性棘慢波发放，达到或超过NREM睡眠时间85%以上。

1.2方法

对新诊断的BECT患儿根据发作类型、脑电图及家长意愿制定抗癫痫治疗方案。若就诊时患儿已存在肌阵挛发作和(或)脑电图存在多棘慢波或ESES，初始给予LTG治疗，若无上述情况，向家长充分告知LTG和OXC两种药物的治疗方案，由家长选择初始治疗药物，最终分为初始LTG组和OXC组。

在一周基线筛查期后进入药物滴定期，滴定期持续2个月后转为维持期。LTG初始剂量为0.5mg·kg-1·d-1，分两次口服，每周增加0.5mg·kg-1·d-1，达到3mg·kg-1·d-1后，根据血药浓度及发作情况调整剂量，维持剂量为3～5mg·kg-1·d-1。OXC初始剂量为5mg·kg-1·d-1，分两次口服，每周加量5mg·kg-1·d-1，达到20mg·kg-1·d-1后，依据血药浓度及发作情况调整剂量，维持剂量为20～40mg·kg-1·d-1。服药过程中若患儿出现皮疹，应该由有经验的神经科医师及皮肤科医师评估是否与药物相关。若为药物相关皮疹，立即停用致敏药物。轻型皮疹给予对症治疗，重症皮疹患儿收住入院给予糖皮质激素、免疫抑制剂等综合治疗。

疗效评估：随访期间所有患儿家长均使用日志记录每日癫痫发作形式及频率、不良反应等情况。每个月门诊随访1次，随访时间至少1年以上，评估药物的疗效、耐受性及不良反应。疗效判定依据治疗后的发作频率与基线期变化情况：无发作为完全控制，发作频率减少≥75%为显效；发作频率减少<75%，但≥50%为有效；发作频率减少<50%为无效[13]。药物保留率评定包括单药保留率及总药物保留率。单药保留率界定为至随访结束时患儿仅单独使用该药的比率。单药保留率=单药使用例数/总例数×100%；总药物保留率界定为至随访结束时患儿使用该药物的比率，包括该药的单独或联合治疗。总药物保留率=(总例数-累积停药例数)/总例数×100%。不良反应监测：包括不良事件监测及实验室相关检查评估。停药标准：①治疗中出现药物相关不良反应且无法耐受；②疗效不佳或因选药不当导致发作频率增加；③个人意愿要求退出试验。

1.3统计学方法

2结果

2.1资料特征

初始245例新诊断的BECT患儿，随访过程中，3例失访，2例因个人意愿退出研究。最终共纳入240例新诊断BECT患儿，其中男性135例，女性105例，男女比为1.3∶1；年龄最小3.7岁，最大者14岁。初始接受LTG单药治疗者93例，OXC单药治疗者147例。LTG组患儿药物维持剂量为3～5mg·kg-1·d-1，平均维持剂量为(3.91±0.82)mg·kg-1·d-1；OXC组患儿维持剂量为22～40mg·kg-1·d-1，平均维持剂量(27.5±1.93)mg·kg-1·d-1。所有患儿入组时均为典型BECT，随访结束时25例(10.4%)演变为变异型，LTG组与OXC组分别有11例(11.8%)和14例(9.5%)。随访结束时，11例(4.6%)患儿脑电图出现ESES现象，其中LTG组4例(4.3%)，OXC组7例(4.7%)。LTG组头颅MRI异常6例，其中脑白质脱髓鞘3例，透明隔囊肿2例，额叶局限性脑萎缩1例；OXC组头颅MRI异常者8例，其中透明隔囊肿3例，脑白质脱髓鞘2例，蛛网膜囊肿2例，枕叶局限性脑软化1例。两组患儿在起病年龄、性别、发作次数、发作类型、头颅MRI异常、惊厥家族史及热性惊厥史等资料基线特征分布差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患儿基线水平及资料比较Table 1 Comparison of baseline and clinical data of the patients between the two

2.2 LTG组与OXC组1年总药物保留率比较

随访1年，以停药为终点事件。LTG组药物保留者84例，停药9例，总药物保留率为90.3%，停药原因：不良反应5例(皮疹3例，中性粒细胞缺乏1例，肝功能异常1例)，疗效不佳4例；OXC组药物保留者118例，停药29例，总药物保留率为80.2%，停药原因：不良反应11例(皮疹5例，房室传导阻滞2例，中性粒细胞缺乏1例，肝功能异常1例，低钠血症2例)，疗效不佳13例(包括病程中进展为变异型4例)，脑电图出现ESES者5例。Kaplan-Meier生存分析显示两组患儿累积1年总药物保留率逐渐降低，OXC组低于LTG组，差异有统计学意义(Log-Rank testχ2=3.910，P<0.05)，见图1A。

2.3 LTG组与OXC组1年单药保留率比较

随访1年，以停止单药治疗为终点事件。LTG组初始单药保留者75例，单药保留率为80.6%，其余18例患儿中，9例因药物不良反应或疗效不佳而停药，另外9例患儿在LTG基础上联合其他AED治疗，其中两药联合6例，三药联合2例，四药联合1例；OXC组初始单药保留者99例，单药保留率为67.3%，其余48例患儿中，29例因不良反应或疗效不佳而停药，另外19例患儿在OXC基础上联合其他AED治疗，其中两药联合15例，三药联合3例，四药联合1例。Kaplan-Meier生存分析显示两组患儿累积1年单药保留率逐渐降低，OXC组低于LTG组，差异有统计学意义(Log-Rank testχ2=4.546，P<0.05)，见图1B。

注：A.LTG组1年总药物保留率高于OXC组；B.LTG组1年单药保留率高于OXC组。图1 LTG组与OXC组1年总药物保留率及单药保留率的Kaplan-Meier曲线分析Fig.1 Kaplan-Meier curve analysis of 1-year overall drug retention rate and single-drug retention rate in LTG group and OXC group

2.4总药物保留率及单药保留率的影响因素

分别以停药、停止单药为结局变量，以起病年龄、性别、惊厥家族史、热性惊厥、BECT分型、头颅MRI异常、脑电图是否出现ESES为协变量，Cox单因素回归分析发现，BECT分型、病程中出现ESES是影响总药物保留率(HR=2.61，95%CI=1.24～5.51；HR=3.00，95%CI=1.17～7.69)及单药保留率(HR=4.32，95%CI=2.55～7.32；HR=3.79，95%CI=1.93～7.44)的相关因素，P<0.05，见表2。Cox多因素回归分析发现BECT分型是总药物保留率(HR=2.61，95%CI=1.24～5.51及单药保留率(HR=4.32，95%CI=2.55～7.32)的独立危险因素(P<0.05)。

表2 影响BECT患儿药物保留率的单因素Cox比例风险分析Table 2 Cox proportional hazard analysis of univariate factors affecting the drug retention rate of the patients with BECT

2.5 LTG组与OXC组疗效比较

治疗过程中根据血药浓度水平调整患儿药物剂量至最佳剂量，尽量避免因剂量产生的疗效偏倚，最终219例BECT患儿被纳入药物疗效评估，包括LTG组88例，OXC组131例。LTG组无发作75例(85.3%)，其中单药治疗无发作72例，两联药物治疗无发作3例；而OXC组无发作108例(82.4%)，其中单药治疗无发作97例，两联药物治疗无发作10例，三联药物治疗无发作1例。两组无发作率相比，差异无统计学意义(χ2=1.892，P>0.05)。

3讨论

3.1 BECT病程中发作类型及脑电图可出现演变

BECT是一种常见的年龄依赖的癫痫综合征，在儿童癫痫综合征患儿中占15%～23%[14]。既往认为该病是“良性病程”，3～13岁起病，16岁前可自行缓解[10]。随着研究的深入，发现部分BECT患儿治疗转归并不理想，并非总是“良性”，1%～7%的BECT患儿起病早期符合典型的临床特点[15]，但随着疾病病程演变逐渐出现不典型的发作形式及演变[16]，1.3%～4.6%的BECT患儿脑电图出现ESES[17]，即演变为BECT变异型。部分患儿需要两种或两种以上药物联合治疗方能达到癫痫无发作[18]。本研究患儿就诊时均诊断为典型BECT，在其后随访过程中，部分患儿出现日间不典型失神、负性肌阵挛、失张力等新发作类型，以及言语障碍和口咽部失用甚至脑电图ESES现象。至随访结束时，10.4%的患儿演变为变异型，LTG组与OXC两组演变为变异型比例分别为11.8%和9.5%，高于既往研究[15]。4.6%的患儿脑电图出现ESES现象，LTG组与OXC组这一比例差异无统计学意义。既往多篇研究报道ESES有明显的年龄依赖性，发病高峰集中在6～9岁，几乎所有患儿在青春期后，脑电图ESES现象均会消失，说明ESES是一种年龄依赖的、与基本的病理生理学过程有关的一种现象，而并非药物所导致[19-20]。

3.2 BECT初始药物治疗选择目前尚无统一指南

目前多数学者认为BECT也需要药物治疗，以控制患儿的发作及改善认知行为等功能[21]。BECT的初始单药治疗尚缺乏ILAE循证医学指南。NICE推荐CBZ、LTG、LEV、OXC和VPA作为一线单一疗法[5]。波兰及英国建议CBZ和LTG作为BECT一线治疗药物[6]。2015年我国的临床指南癫痫病分册建议将CBZ、OXC或LEV作为BECT一线治疗药物，但需注意的是CBZ和OXC可能会加重部分BECT慢波睡眠期的持续性棘波发放。如果出现不合适或不耐受，可应用LTG或VPA治疗[4]。

3.3 LTG组1年总药物保留率高于OXC组

LTG组1年总药物保留率优于OXC组。归纳OXC组撤药原因，一方面：患儿病程中逐渐出现肌阵挛发作、不典型失神发作等发作或脑电图出现ESES现象；另一方面由于疗效不佳及不可耐受的副作用而撤药。LTG组撤药原因均为不能耐受的副作用。而在病程中出现BECT分型改变或脑电图ESES的病例，常选择增加剂量或在该药基础上联合治疗。Chung等人在2007年评估了5种抗癫痫新药对全面性及局灶性癫痫患者的药物保留率，LTG与OXC分别为74.1%、58.8%，在所有AED中LTG保留率最高。Campos等[22]学者进行的Meta分析提示在局灶性癫痫的治疗中，LTG的疗效和耐受性较OXC高，本研究与国外研究结果一致。

3.4 LTG组1年单药保留率高于OXC组

Hur等[23]比较LTG与OXC治疗儿童局灶性癫痫的疗效发现，LTG单药治疗儿童局灶性癫痫，其12个月发作缓解约为81.8%，明显高于OXC单药治疗(58.0%)；LTG单药治疗局灶性癫痫有良好的疗效。本研究进一步证实了LTG单药治疗BECT的疗效及有效性，因此可作为新诊断的BECT患儿初始单药选择。而OXC组常因为出现头晕、乏力、困倦等不耐受反应而出现单药保留率较低。

3.5 BECT病程中分型改变是药物保留率的独立影响因素

随访1年，LTG组无发作率为85.3%，OXC组无发作率为82.4%。两组无发作率差异无统计学意义，进一步说明OXC治疗BECT的有效性，但常常由于药物不良反应等原因导致加量困难，需两种药物联合使用以控制发作。通过Cox比例风险模型结果发现，变异型BECT患儿撤药及停止单药治疗风险分别是经典型BECT的2.61倍及4.32倍，提示临床医师在BECT的初始用药选择时，需详细询问发作类型，仔细识别并选择合理的药物治疗，同时在随访过程中密切监测发作类型的变化，及时调整药物。本研究的随访时间仅为1年，样本量较小，且为单中心研究，尚需扩大样本量，进行多中心、长时期随访进一步验证本研究的结论。

3.6小结

LTG作为初始单药治疗新诊断BECT的疗效与OXC相似，但在单药保留率和总药物保留率上，高于OXC，有较好的耐受性，可作为新诊断的BECT患儿初始单药选择。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。