盐酸托莫西汀在儿童ADHD合并短暂性抽动障碍中的疗效观察

陈瑞琴，陶 容，姬翠影，吴海涛

(苏州明基医院儿科，江苏 苏州 215010)

儿童注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)是一种常见的慢性神经发育障碍，起病于童年期，影响可延续至成年，主要的临床表现为活动过度、注意力集中困难、情绪任性，约65%的患儿存在一种或多种共患病[1-2]。抽动障碍是常见的ADHD共患病之一，临床特征是突发、快速、重复、刻板、单一或多部位的肌肉群收缩，以短暂性抽动障碍(transient tic disorder，TTD)较多[3]。因其病情复杂，发病后治疗有一定的难度，对患儿的生活、成长及学习都造成了严重的影响。ADHD的治疗药物以中枢兴奋剂和非中枢兴奋剂为主，盐酸哌甲酯是治疗儿童ADHD常用的中枢兴奋剂，其为一线治疗药物，但中枢兴奋剂治疗儿童ADHD合并TTD时有加重抽动障碍的风险[4]。因此需探讨一种安全、有效治疗ADHD合并TTD的药物。盐酸托莫西汀是目前获准用于治疗儿童ADHD的非中枢兴奋药物，本研究以盐酸哌甲酯做对照，探讨盐酸托莫西汀在治疗儿童ADHD合并TTD中的疗效和安全性。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2019年2月至2020年3月苏州明基医院收治的6～16岁ADHD合并TTD患儿为研究对象，其均符合美国精神病协会制定的《精神障碍诊断和统计手册》第5版(the diagnostic and statistical manual of mental disorders，fifth edition，DSM-5)中关于ADHD的诊断标准[1]和TTD的诊断标准[5]。排除标准：①经韦氏智力测试结果为精神发育迟缓者；②广泛性发育障碍者；③视听功能异常者；④中枢神经系统疾病者；⑤服用精神兴奋性药物者；⑥对本研究抗拒或中途退出者。本次共入选80例患儿，用随机数字表法将其分为对照组和观察组，各40例。对照组中，男25例(62.5%)，女15例(37.5%)；年龄为6～15岁，平均年龄(8.6±1.3)岁；病程为5～43个月，平均病程(25.3±3.6)个月。观察组中，男27例(67.5%)，女13例(32.5%)；年龄为6～16岁，平均年龄(8.8±1.2)岁；病程4～44个月，平均病程(25.5±3.7)个月。两组患儿的性别、年龄、病程差异均无统计学意义(t/χ2值分别为0.71、0.21、0.24，P>0.05)，具有可比性。本研究通过了我院伦理委员会的审批。

1.2治疗方法

对照组中采用盐酸哌甲酯片(国药准字H32023102，规格：10mg/片)进行治疗，用药方法：每次5mg，每日2次，早晚饭前1h各口服1次。观察组中采用盐酸托莫西汀(国药准字H20110150，规格：25mg/粒)进行治疗，用药方法：患儿体重<70kg按0.5mg·kg-1·d-1剂量给药，3d后增加至1.2mg·kg-1·d-1，最大剂量不超过1.4mg·kg-1·d-1；患儿体重≥70kg的用药剂量为40mg/d，3d后增加至80mg/d，分早晚2次口服。两组疗程均为2个月。

1.3评价指标

1.3.1 ADHD症状疗效的评定

两组患儿在治疗前及治疗1个月[(30±3)天]、治疗2个月[(60±3)天]时，采用康纳氏(Conners)父母症状问卷量表(Parent Symptom Questionnaire，PSQ)和Conners教师评定量表(Teacher Rating Scale，TRS)[6]进行ADHD疗效评估，分别有48和28个条目，每个条目0～3级评分，得分越低症状越轻。

1.3.2 TTD症状疗效的评定

采用耶鲁抽动程度综合量表(Yale Global Tic Severity Scale，YGTSS)进行抽动症状疗效评定，包括运动和发声两方面，都基于抽动频率、强度、类型、干扰程度及复杂程度5个要素进行评价，两方面均以0～5级进行评分，总分各25分，分数越低，TTD症状越轻。

1.3.3不良反应的观察

调查两组患儿用药期间的头痛、腹痛、呕吐、心悸、失眠等不良反应的发生情况。

1.4统计学方法

2结果

2.1两组治疗前后PSQ和TRS评分情况

治疗前，两组的PSQ、TRS评分差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗1个月和治疗2个月时，观察组的PSQ、TRS评分均显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗1个月和治疗2个月时，对照组和观察组的PSQ(对照组：t值分别为9.53、15.53，观察组：t值分别为11.08、29.85)、TRS(对照组：t值分别为15.89、22.73，观察组：t值分别为19.14、28.83)评分均显著低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗2个月时观察组和对照组的PSQ(t值分别为18.49、5.86)、TRS(t值分别为10.98、6.46)评分均显著低于治疗1个月时，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患儿治疗前后PSQ、TRS评分的比较Table 1 Comparison of the scores of PSQ and TRS between the two groups before and after

2.2两组治疗前后YGTSS得分情况

治疗前，两组的YGTSS得分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗1个月和治疗2个月时，观察组的YGTSS得分均显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗1个月和治疗2个月时，对照组和观察组的YGTSS得分均显著低于治疗前，差异均有统计学意义(对照组：t值分别为4.13、7.03；观察组：t值分别为5.86、13.22，P<0.05)，治疗2个月时观察组和对照组的YGTSS得分均显著低于治疗1个月时，差异均有统计学意义(t值分别为8.09、3.54，P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后YGTSS得分的比较Table 2 Comparison of the scores of YGTSS between the two groups before and after

2.3两组的安全性情况

在治疗期间，对照组出现2例腹痛，头痛、呕吐、心悸、失眠各1例；观察组出现头痛、腹痛、呕吐、失眠各1例，两组的不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患儿治疗期间不良反应发生率的比较(n)Table 3 Comparison of incidences of the adverse reactions between the two groups during treatment(n)

3讨论

3.1儿童ADHD合并TTD的发病情况

ADHD是一种较常见的儿童行为疾病，我国儿童ADHD患病率为6.26%[7]，ADHD患儿常同时共患其他发育障碍、精神心理障碍或躯体疾病。TTD是ADHD时较常见且使病情复杂化的共患病。目前ADHD和TTD的病因及发病机制尚未明确，有研究发现其可能与遗传、环境、家庭、神经递质的紊乱等多种因素共同作用有关[8-11]。ADHD合并TTD增加了疾病的复杂性和严重性，严重地影响了患儿学习、社会适应能力等方面的健康发展，而积极有效地治疗对改善其临床症状和预后、提高患儿的生活质量具有重要意义。

3.2儿童ADHD合并TTD的临床常见治疗方法及药物

中枢神经网络损害是造成认知功能损伤的原因之一，ADHD可引起大脑结构异常，使中枢神经控制的运动、注意力等执行功能失常，导致患儿表现出临床上常见的多动、冲动和注意力不集中。目前临床上常采用中枢神经兴奋药物治疗儿童ADHD，盐酸哌甲酯就是一种神经中枢兴奋剂，其作用机制是促进大脑神经细胞间隙去甲肾上腺素和多巴胺的释放，并阻止突触前神经元对其再摄取，增加神经细胞间隙的去甲肾上腺素和多巴胺含量，以此改善患儿的多动症状，从而使认知功能、反应时间及语言学习能力得到提升。但中枢兴奋剂会加重TTD，且个体差异大，效果欠佳[4]。盐酸托莫西汀是治疗ADHD的非中枢兴奋类药物，属于选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂，其作用机制是通过对大脑神经细胞间隙去甲肾上腺素再摄取过程的抑制，减少去甲肾上腺素的吸收，同时能增强去甲肾上腺素的翻转效益，达到改善患儿注意力、提高认知功能的作用；盐酸托莫西汀不会影响多巴胺及5-羟色胺受体，可改善患儿TTD的程度，避免TTD加重[11]。另外，盐酸托莫西汀口服吸收迅速，1～2h血药浓度即达峰值，食物不影响绝对生物利用度，且生物利用度高[4]。

3.3盐酸托莫西汀对儿童ADHD合并TTD的临床疗效

本研究显示，两组在治疗1个月和治疗2个月时的PSQ评分、TRS评分和YGTSS得分均显著低于治疗前，疗效明显，符合两种药物的药理作用[11]。本研究中，经盐酸托莫西汀治疗的患儿，治疗后的PSQ评分、TRS评分和YGTSS得分均低于对照组，表明盐酸托莫西汀治疗儿童ADHD合并TTD效果显著，明显改善了患儿的注意缺陷、多动冲动和抽动等症状，可促使患儿品行、学习、身心的健康发展。本研究在安全性的观察中发现，两组患儿各有1例出现头痛、呕吐、失眠等不适，但症状较轻，患儿可耐受，未影响到继续治疗，盐酸托莫西汀的不良反应发生率略低于与盐酸哌甲酯，但差异无统计学意义(P>0.05)，表明盐酸托莫西汀治疗儿童ADHD合并TTD的安全性好，不良反应少。

综上所述，盐酸托莫西汀治疗儿童ADHD合并TTD，可减轻患儿的注意缺陷、多动障碍症状，提高患儿的注意力集中程度，缓解抽动障碍，临床效果显著，且无明显不良反应，具有较高的应用价值。但本研究的样本量较少，今后将逐步开展大样本、多中心的研究，探讨其对患儿的远期治疗效果。