CD56阴性CD57阳性结外NK/T细胞淋巴瘤1 例报道并文献回顾

何剑萍 韩咏梅 程浩

结外NK/T 细胞淋巴瘤（extranodal natural killer/T-cell lymphoma，ENKTL）是一种高度恶性的非霍奇金淋巴瘤，多好发于鼻及鼻咽部，以皮肤受累为主要表现[1]相对罕见，且具有侵袭性特点，预后不佳。本次研究报道1例ENKTL 病例，以皮肤累及眼眶受累为主要表现，并作文献复习。

1 临床资料

患者女性，66 岁，因“双眼睑红肿3月，四肢红斑结节痒痛3周”，于2018 年5 月12 日首次收住我院。既往体健，无遗传性疾病家族史，无烟酒嗜好。入院时伴低热，查体示双眼睑红肿，双面颊肿胀。四肢大小不等红斑结节，质硬、有压痛，疼痛评分2分。双下肢凹陷性水肿。特异性肌炎及肌炎相关抗体阴性。左侧腮腺细针穿刺提示：唾液腺组织伴大量慢性炎症细胞浸润。眼眶增强MRI 提示：两侧眼外肌增粗，眶内脂肪间隙、颜面部及眶周软组织水肿。胸部CT 提示两肺多发淡薄斑片影。眼科检查：玻璃体轻度混浊。下肢红斑结节皮肤活检病理提示小叶性脂膜炎（见图3）。眼睑皮肤活检病理提示肉芽肿性炎（见图4）。抗酸染色、免疫荧光阴性。免疫组化结果显示：CD3 阴性，CD20 阴性，CD68 阳性。初步诊断：血管炎。鉴别诊断包括结节病、皮肌炎、IgG4 相关性疾病和淋巴瘤。由于诊断不明，基于病理结果予小剂量强的松片、沙利度胺、秋水仙碱治疗，患者眼睑红肿减轻，办理出院。2018 年7 月患者因“发热咳嗽伴肢体麻木无力1 周”二次入院。查体：上肢肌力4 级，下肢肌力4-级。胸部CT 提示两肺少许间质性改变。肌电图提示：四肢周围神经损伤（下肢为主，运动、感觉均受累）。实验室检查：血小板92 000/μl，血红蛋白8.8 g/dl，乳酸脱氢酶846 IU/L。检测2次EB 病毒拷贝数，分别是2.87×106copies/ml、2.01×105copies/ml。患者入院后出现进行性氧饱和度下降，部分凝血酶原时间延长，予气管插管机械通气，甲强龙针静脉滴注及抗病毒、抗细菌治疗，患者病情改善，激素逐渐减量。病情稳定后出院。

图3 患者第一次活检（下肢）病理图

图4 患者第二次眼睑部位皮肤活检病理图

2018 年9 月，患者因“发热伴颈胸部红斑结节2周”第三次住院。患者发热畏寒、呼吸困难，伴前胸后颈红斑。抗生素治疗无效。查体：躯干四肢颈部多发红斑结节，尤其肢体近端，质硬、界清、无压痛。上肢肌力4 级，下肢肌力4-级。双鼻黏膜大量痂阻塞鼻腔。实验室检查：血小板计数69 000/μl，血红蛋白10.1 g/dl，乳酸脱氢酶786 IU/L。鼻窦CT 提示鼻窦炎。18 氟脱氧葡萄糖单光子发射计算机X线断层摄影术/计算机X 线断层摄影术显示：双侧乳腺葡萄糖代谢异常增高，同机CT未见明显异常。取患者新发胸壁红斑结节做第三次皮肤活检，病理示：脂肪细胞坏死，真皮及皮下脂肪内较多单核淋巴细胞、组织细胞浸润，见巨型核、扭曲核，较多不典型核分裂像（见图5）。免疫组化结果：CD3、CD4、CD5、CD8、CD20、CD30、CD56均为阴性；CD2、CD7、CD68 均为阳性；Ki-67＞30%；颗粒酶B、T 细胞内抗原1 阳性；EB 病毒编码小RNA（EBER）阳性（见图6）。胸壁皮肤组织T 细胞受体（T cell receptor，TCR）基因重排：TCRVγ 10 阳性。骨髓IgH和TCR基因重排阴性。至此，诊断ENKTL成立。回顾病例时，将第二次眼睑皮肤活检蜡块做分子病理及免疫组化，提示EBER 阳性，CD56 阴性；第三次胸壁皮肤活检蜡块做免疫组化，提示CD57 阳性（见图7）。患者转至血液科病房，由于经济原因拒绝放化疗，出院后2周在家死亡。

图5 患者第三次胸部皮肤活检病理图

图6 患者第三次活检组织EBER阳性示意图（原位杂交染色，×200倍）

图7 第三次活检（胸壁皮肤）CD57阳性示意图（免疫组化染色,×400倍）

2 讨论

ENKTL 是一种外周T 细胞淋巴瘤的侵袭性亚型，属非霍奇金淋巴瘤范畴，通常累及鼻腔。本例患者鼻咽部不受累，主要表现为眼部及四肢躯干皮肤受累，早期诊断困难。眼NK/T 细胞淋巴瘤罕见，约占所有类型结外淋巴瘤的5%～15%，分原发性和继发性伴鼻或系统受累。眼部症状显著通常提示疾病进展期，多数患者出现发热、出汗和体重减轻，EBV DNA 阳性率高，正如本例患者。眼部淋巴瘤的临床和放射学特征非特异[2]。因此，对于眼部淋巴瘤诊断，不应仅限于临床和影像学检查，还应重视细胞形态学辨识和分子病理、免疫组化分析。

值得注意的是本例ENKTL 患者CD56 阴性，且肿瘤并不侵犯鼻咽部。ENKTL 免疫表型与自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）相似。大部分成熟NK细胞表达CD56，大多数ENKTL表达CD56。但如果细胞毒分子（T细胞内抗原1和颗粒酶B）以及EBV阳性，即使肿瘤不表达CD56 也可能是ENKTL[3]。我国一项纳入288 名早期上呼吸消化道ENKTL 患者的回顾性研究中，20.8%的患者CD56 为阴性[4]。相比于肿瘤原发于鼻腔或CD56 表达阳性，CD56 阴性患者具有显著更差的生存结局，提示CD56 阴性的ENKTL 是一种独特表型。与CD56 阳性淋巴瘤相比，CD56 阴性淋巴瘤的颗粒酶B 和Ki-67（＞50%）表达率更低。迄今为止，查阅国外文献，只有少量关于CD56阴性的ENKTL 的病例报道[5]。本例患者CD56 阴性，回顾病例，对第三次皮肤标本加做免疫组化，发现CD57 阳性。CD57 是细胞毒性效应表型标记物，在绝大部分ENKTL 病例中是阴性的。大多数ENKTL 是CD56 阳性、CD57 阴性。本例则恰恰相反，查阅国外文献，仅发现3例CD56 阴性、CD57阳性[6]。

本次研究为患者做了三次活检，最终在胸壁皮肤活检标本中发现肿瘤依据。患者做了两次TCR基因重排：骨髓阴性；胸壁皮肤TCRVγ10 阳性，提示TCRG 基因重排。在ENKTL 中，TCR 基因重排通常为阴性[7]，只有极少数患者呈现阳性[8]。在本例发现皮肤组织中而非骨髓内存在TCR基因重排。

回顾本病例，患者最终在确诊后由于经济原因放弃治疗，并迅速死亡。其中遗憾和不足有三点。第一，确诊后未能治疗原发病。如果条件允许，尝试放化疗，或是自体/异基因造血干细胞移植治疗还可酌情选用抗PD-1 单克隆抗体培布珠单抗治疗[9]。第二，有机会更早诊断。当患者行第二次眼睑皮肤活检时，病理提示肉芽肿性炎，EB 病毒拷贝数特别高时，需要警惕ENKTL 可能。当时可以取前次活检蜡块进行EBER 分子病理学检查、细胞毒分子等免疫组化检查。第三，未能明确本患者四肢麻木无力、肌电图异常的原因。

综上所述，ENKTL 可表现为眼睑水肿、皮肤红斑结节，而无鼻部肿块。ENKTL 可表现为CD56 阴性，同时CD57阳性。ENKTL 做TCR 基因重排，可表现为骨髓阴性、皮肤阳性。有时需要多处活检及在疾病不同阶段活检来明确诊断。