预防性乳腺切除术研究进展

洪陈彦，钟钰婷，胡华宇，郑一琼，李席如

解放军总医院第一医学中心 普通外科，北京 100853

预防性乳房切除手术(prophylactic mastectomy，PM)，又称风险减低性乳房切除手术(risk-reducing mastectomy，RRM)，是针对单侧乳腺癌患者和乳腺癌高风险健康人群，在乳腺癌发生前以外科手段切除单侧或双侧乳房，以期降低乳腺癌发病风险的手段[1]。PM包括对侧预防性乳房切除术(contralateral prophylactic mastectomy，CPM)和双侧预防性乳房切除术(bilateral prophylactic mastectomy，BPM)。有关PM的报道最早见于20世纪60年代，梅奥中心自1960年便开始尝试使用PM为高危女性进行预防性干预[2]，1993年，美国肿瘤外科协会建议将PM作为一种减危手段列入乳腺癌高危人群的备选手术方案中，以指导保险公司为患者进行理赔。过去20多年来，美国单侧乳腺癌患者接受CPM的比例大大增加[3]，且单侧乳腺癌患者选择CPM比高风险健康女性选择BPM可能具有更高的接受度。一项流行病学监测数据表明，乳腺癌患者行CPM的比例从2002年的3.9%增长至2012年的12.7%[4]。Kummerow等[5]发现，1998-2011年乳腺癌患者行CPM的比例增加了9.3%，全乳腺切除术的乳腺癌患者行CPM的比例增加了24.3%。受2013年知名影星安吉丽娜·朱莉行双侧预防性乳腺切除的影响，越来越多的女性接受PM甚至预防性输卵管卵巢切除术，59%的非遗传性乳腺癌患者在咨询外科医生前期望尝试CPM[6]。

1 PM的受众人群

1.1具有乳腺癌高危因素的健康女性 1)基因相关因素：10%～20%的乳腺癌患者有家族遗传倾向，具有遗传风险的患者及其血缘近亲终生罹患乳腺癌的风险远高于散发性乳腺癌人群及其亲属，其中BRCA1和BRCA2基因突变约占家族聚集性乳腺癌的20%[7]。BRCA1突变携带者到70岁时乳腺癌的累积风险为57%～65%，BRCA2突变携带者为45%～49%，较一般人群增加了20倍患乳腺癌的风险[8]。在一小部分家族聚集性病例中还可发现其他基因突变，包括p53[9-10]、PTEN等[11]。随着全基因组测序的展开，CHEK-2、PALB2、CDH1、STK11基因突变也可能与乳腺癌患病风险升高相关[12]。2)非基因相关的家族聚集倾向：多数具有乳腺癌家族聚集的患者并未检测出已知的有害基因突变，考虑到存在目前还未被发现的与乳腺癌相关的基因，有明确家族史但基因检测为阴性的女性仍面临着乳腺癌的高危风险，其需要接受遗传学专业人士的咨询，通过精确的模型来预测其远期患癌风险。3)伴特殊组织学类型的良性乳腺疾病：一些良性疾病增加了发展为乳腺癌的可能性，其中组织学增生性病变较非增生性病变有更高的风险。研究数据表明，有增生性改变的人群乳腺癌风险显著增高，风险比为1.7，导管上皮不典型增生组达到5.0[13]。Nutter等[14]发现，有不典型增生性乳腺疾病史的女性随后诊断为多灶型乳腺癌的风险加倍，而一般的良性乳腺疾病或不伴异型性的良性乳腺疾病与多灶型乳腺癌无关。4)胸壁放疗史：青春期或成年早期因为恶性肿瘤，尤其是霍奇金淋巴瘤而接受胸壁放疗的女性，到50岁时乳腺癌的累计发病率可达30%。建议接受过胸壁放疗的患者从25岁或从放疗结束后8年开始接受乳腺癌筛查，并可考虑接受PM手术[15]。5)乳腺腺体致密：乳腺纤维腺体组织和乳腺脂肪组织的比例也是乳腺癌的一个重要影响因素。加入乳腺密度后的Gail模型表明，乳腺纤维腺体组织＞75%，且没有其他高危因素的40岁女性，终生患乳腺癌风险为25%～30%，而乳腺纤维腺体组织＜75%的40岁女性，终生患乳腺癌的风险不超过20%[16]。此外，年龄增加、饮酒、体质量指数大、初潮年龄早、未育或少育、初产年龄晚、绝经晚、雌孕激素替代治疗史等因素也增加远期乳腺癌的风险[17]。

1.2具有患对侧乳腺癌高危因素的单侧乳腺癌患者 虽然乳腺癌的综合治疗可降低对侧乳腺癌(contralateral breast cancer，CBC)的发病风险，但目前单侧乳腺癌患者CBC的发病率为0.2%～0.5%，仍高于一般人群患乳腺癌的风险。三阴性乳腺癌、年轻、多中心病灶和存在家族性高危因素均为单侧乳腺癌患者CBC发病风险增高的独立危险因子[18]。

据报道，无基因突变者、BRCA1突变携带者、BRCA2突变携带者10年对侧乳腺癌的风险分别为3.2%、15.5%、17.5%。初诊乳腺癌年龄＜40岁的患者CBC发生风险显著增加，有家族遗传倾向的年轻患者CBC的发生风险更高[19]。发病年龄30～34岁的年轻女性患者CBC的10年发生风险：无家族史、无基因突变者为7%；有二级亲属受累者为9%；有一级亲属受累者达14.7%；家族中有双侧乳腺癌患者，这一风险可增加至23.7%[20]。

2 PM的手术方式

根据手术的部位，PM可分为BPM和CPM。根据术后乳房的重建方式，PM可分为自体组织重建的PM和置入假体重建的PM。根据术式，PM还可分为单纯的乳房切除术(simple mastectomy，SM)，即移除带有乳头-乳晕复合体的梭形皮瓣连同整个乳腺；保留皮肤的乳房切除术(skin-sparing mastectomy，SSM)，即通过乳晕切口切除乳头-乳晕复合体而保留绝大多数的乳房皮肤；保留乳头-乳晕复合体的乳房切除术(nipple-sparing mastectomy，NSM)，即于乳房下褶皱作切口，自皮下移除全部腺体[21]。PM联合乳房重建的方式通常有“一步法”和“两步法”两种。前者指术后即刻置入永久性硅凝胶假体完成重建，后者指术后先置入组织扩张器，约6个月后再置换为硅凝胶假体完成重建。NSM或SSM联合乳房重建可重塑乳房形态，恢复患者自信，从而提高术后生活质量[22]。然而，NSM保留乳头-乳晕复合体，很难完全切除乳腺实质，肿瘤复发概率较大，且得益于乳头重建术的进步，目前SM仍为最流行的手术方式[23]。

PM是否需常规行前哨淋巴结活检存有争议。尽管术前有MRI、超声等检查进行评估，但许多研究发现PM样本中与隐匿性乳腺癌相关的患者增加。Yamauchi等[24]的一项研究表明，53例术前行乳腺核磁、超声、钼靶检查的PM组女性中6例(11.3%)有隐匿性乳腺癌。基于此，一些学者建议接受PM的女性应常规行前哨淋巴结活检术。尽管行PM的隐匿性乳腺癌患者增加，但病理类型多为原位癌，需要后续进行腋窝淋巴结分期的隐匿性浸润性乳腺癌的发生率低至1%～3%[25]。在此基础上前哨淋巴结受累的概率较低(通常＜15%)，因此有学者认为常规行淋巴结活检术未免过激，建议术前使用敏感度高的MRI鉴别隐匿性乳腺癌。总的来说，对高危女性实施何种手术方式仍有争议，外科医生应据实际情况合理选择。

3 PM的获益

3.1对于健康高危女性 行BPM可降低健康高危女性90%～95%患乳腺癌的风险，降低死亡率，延长预期寿命，显示出生存获益。见表1。

表1 BPM可显著降低健康高危女性患乳腺癌的风险和死亡率

3.2对于单侧乳腺癌患者 行CPM显著降低单侧乳腺癌患者对侧乳腺癌的发生风险(表2)，但考虑到选择CPM的女性基线时间更年轻，肿瘤更早期，目前CPM改善生存的证据不足。

表2 CPM降低单侧乳腺癌患者患对侧乳腺癌的风险

3.3PM术后女性的整体满意度高 大多数研究显示女性通常对接受CPM这个决定表示满意，不同文献中呈现出80%～97%的满意率[35-36]。首先，PM结合乳房重建具有良好的美容学效果[37]。追求对称性和身体平衡是驱使女性(尤其是下垂型乳房或巨乳女性)选择CPM的重要因素，术后进行自体组织填充或假体置入为追求美观的患者带来福音。其次，PM显著缓解高危女性心理压力。乳腺切除手术组女性的焦虑、抑郁等负面情绪显著缓解，而对照组的心理压力没有改变，两组女性的性快感均无明显变化。此外，为避免潜在乳腺活检及远期的高频监测也是高危女性选择CPM的原因[38]。

4 PM的风险

4.1增加术中术后并发症风险，并可因此延迟辅助治疗 选择PM的女性面临潜在的手术、肿瘤、重建并发症的风险，如组织坏死、感染、出血、血肿，甚至深静脉血栓、麻醉意外等。有研究表明，与单侧乳腺切除术相比，无论是否进行术后乳房重建，双侧乳腺切除术并发症的风险均加倍，且两侧的发生率无明显差异，患者可因并发症再次进行手术治疗[39]。由于这些并发症，患者可能会延迟或拒绝本应进行的辅助治疗，如放疗、化疗[40]，从而相对增加患者肿瘤学风险。

4.2影响部分未达预期患者的生存质量 部分女性由于重建过程或未预料到的风险而对CPM表示不满，包括重建后乳房外形改变、性欲改变、感觉异常、重建的手术次数等[35]。可见，PM与重建相关的影响女性生活质量的改变仍然不容忽视。

4.3未明确成本效益 一项对50岁以下单侧乳腺癌患者的决策树分析表明，CPM预防CBC可以节约成本，同时由于并发症的增加、乳房重建及脱离工作成本的增加导致质量调整的寿命损失，作者认为数据不足以证明CPM具有成本效益[41]。另一项研究显示，术后18个月CPM组虽然临床就诊较少，但累积花费、肿瘤及重建花费均显著高于未行CPM组，且自体组织重建比假体重建花费更高[42]。在临床决策时，外科医生也应将患者的经济状况考虑其中。

5 实施PM的影响因素

PM的决策制订受主观、客观多重因素影响，医生和患者共同影响决策过程。

首先，单侧乳腺癌患者选择CPM的主要原因是对复发的恐惧[35,43]。其他原因还包括避免随访可能要求的乳腺钼靶和活检检查[35-36]、年轻女性对乳房对称性的强烈担忧[35]、亲属及朋友(尤其是自身患有乳腺癌或其他癌症)的意见[36,44]。此外，乳房整形重建技术的进步促使更多高风险健康人群选择BPM，在降低乳腺癌患病风险的同时能够通过重建乳房保持其对称性且延长预期寿命，显示出生存获益。其他因素包括受教育水平高、年轻、白种人、拥有私人保险等也影响PM的实施[45-46]。

同时，医生的建议对患者做出决策起着重要作用。在无高危遗传风险和已知有害突变的患者中，外科医生反对行CPM时仅有1.9%接受CPM，而外科医生既未支持也未反对行CPM时有19%接受CPM[45]。此外，基因检测的应用和影像学早期发现等因素也让更多女性倾向于选择PM。

6 PM相关的专家共识

6.1ASBrS共识 2016年美国乳腺外科医生协会(American Society of Breast Surgeons，ASBrS)发表了一份有关CPM的专家共识[47]。该共识推荐携带有BRCA1/2突变或30岁前接受过胸壁放射治疗的高危女性患者选择CPM；而对于有强烈家族史未检出有害突变基因者，虽不推荐，但也可考虑行CPM；对于为追求术后形体对称性以及极度焦虑的患者亦可以考虑CPM；然而该共识并不推荐非高危单侧乳腺癌患者，或肿瘤分期较晚、预计其复发转移风险高者，抑或是伴发严重心脑血管疾病的乳腺癌患者选择CPM。

6.2SSO声明 肿瘤外科学会(Society of Surgical Oncology，SSO)最早于1993年提出有关PM的使用立场声明，并于2001年、2007年和2017年三次改版。2007版SSO声明建议已知BRCA1/2致病突变或其他乳腺癌易感基因携带者，无明确基因突变但有强烈的家族倾向者，组织学类型高风险者，行BPM；高CBC风险者，巨乳、下垂型乳房为改善单乳切除术后对称性者，对侧乳腺筛查困难者，行CPM[48]。2017年最新版声明综合了近年的研究数据，认为PM手术没有单一的适应证门槛，医生在为患者进行术前谈话前应该接受相关的培训。谈话的内容应该包含乳腺癌风险评估和所有可提供的治疗手段，以帮助患者进行决策制订[12]。

6.3NCCN指南 2019年美国第一版国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)风险减低指南建议，当女性被检出携带有乳腺癌相关高致病性基因突变，或有强烈的乳腺癌、卵巢癌家族史，或于30岁前接受过胸部放疗时，可考虑行PM。NCCN推荐行双侧预防性卵巢切除术，以35～40岁完成生育后的女性为佳，或根据家族中最早出现卵巢癌的年龄决定。NCCN并不推荐患有单侧乳腺癌的非高危患者进行对侧乳腺的预防性切除，并且强烈不推荐一侧行保乳手术治疗的患者行对侧乳腺的预防性切除。

7 结语

预防性乳腺切除术是一种针对高危人群，在乳腺癌发生前以外科手段切除乳房来降低发病风险的手段，近年来其在美国的应用呈持续增长趋势。对于单侧乳腺癌患者和乳腺癌高危健康人群，预防性乳腺切除术的决策制订受多重因素影响。单侧乳腺癌患者选择对侧乳房预防性切除的主要原因是对复发的恐惧，手术可显著降低对侧患乳腺癌的风险，但生存获益尚不明确。乳腺癌高风险的健康女性选择双侧乳房预防性切除得益于乳房重建技术的进步，在降低乳腺癌患病风险的同时通过重建乳房保持身体对称性并延长预期寿命，显示出生存获益。尽管接受预防性乳腺切除术的女性整体满意度较高，然而手术带来的弊端，如增加并发症风险、影响生活质量并可能延迟术后辅助治疗等，是不可忽视的。目前国内尚缺乏预防性乳房切除术的相关共识，在临床上外科医生可参照国外专家共识，全面评估高危人群的获益及风险，采用多学科、个体化的方法帮助女性进行决策。