注射用重组人尿激酶原治疗急性高危肺血栓栓塞症临床研究

肖立平 田洋 曾盼 崔金医 冯春晖 李天予 孙艳辉

急性肺血栓栓塞症是来自右心或者静脉系统的血栓脱落阻塞了肺动脉及其分支，从而引起肺循环障碍和呼吸障碍的一种疾病，主要表现为呼吸困难、剧烈胸痛、咯血，其发病率和死亡率均较高，急性高危肺血栓栓塞症主要特征为血流动力学不稳定，表现为低血压和休克，病死率较高，如无溶栓禁忌证应尽早溶栓治疗[1]。对于急性高危肺血栓栓塞症，临床上主要治疗方案为静脉药物溶栓，使阻塞在肺动脉的血栓溶解，从而降低肺动脉压力，减轻右心后负荷，因而起到减轻患者的临床症状，降低死亡率。注射用重组人尿激酶原(rhPro-UK)是新型纤维蛋白溶解制剂，是尿激酶的前体，该药是具有纤维蛋白选择性的溶栓剂，具有纤维蛋白特异性强、溶栓作用效果强、出血不良反应低等特点。因而rhPro-UK的应用日趋增多。在急性心肌梗死溶栓中已经证实药物的安全有效性，其疗效确切，已经被广泛用于急性心肌梗死溶栓治疗，本研究采用rhPro-UK对急性高危肺栓塞患者进行治疗，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年6月至2020年6月在我院确诊的急性高危肺血栓栓塞症患者102例，根据住院号的先后顺序分为对照组和研究组，每组51例。研究组：男26例，女25例；年龄38～74岁，平均年龄(55.40±5.73)岁；发病至就诊时间1～24 h，平均(8.5±4.9)h。对照组：男25例，女26例；年龄40～75岁，平均年龄(54.58±5.76)岁；发病至就诊时间1～29 h，平均(7.8±5.1)h。2组患者性别 (χ2=0.050)、年龄(t=0.422)、发病至就诊时间(t=0.371)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究已经通过医院医学伦理委员会通过。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①均经医院64排螺旋CT肺动脉造影(CTPA)确诊为急性肺栓塞栓塞症；②符合《肺血栓栓塞症诊治与预防指南2018中国专家共识》提出的急性高危肺血栓栓塞症诊断标准[1]；③具有急性高危肺血栓栓塞症的溶栓适应证；④对本研究知情并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准：①结构性颅内疾病或者是近期有头部骨折性外伤或者头部损伤；②有脑出血病史或者近3个月内有缺血性脑卒中；③有活动性内出血或者有自发性出血倾向者；④近期有不可压迫止血部位的大手术；⑤较难控制血压的高血压患者；⑥血小板计数(PLT)<100×109/L者；⑦有其他相对禁忌证者。[1]

1.3 治疗方法 患者均给予卧床、心电、血压、血氧饱和度监测等常规治疗，对患者进行止痛、镇静以及给予积极的呼吸与循环治疗。

1.3.1 对照组:给予尿激酶静脉滴入溶栓治疗：在常规治疗的基础上，给予尿激酶(开封康诺药业有限公司，规格：100万U)2万U/kg和100 ml 0.9%氯化钠溶液混合，持续静脉滴注2 h。

1.3.2 研究组:给予rhPro-UK静脉滴入溶栓治疗：在常规治疗的基础上，首先静脉注射普通肝素60 U/kg,20 mg的rhPro-UK(上海天士力药业有限公司，规格：50万U)溶于10 ml的0.9%氯化钠溶液3 min静脉注射，剩余30 mg rhPro-UK溶于90 ml的0.9%氯化钠溶液静脉滴注30 min。

1.3.3 2组溶栓结束后，每2～4小时测定1次APTT,当其水平小于正常值的2倍时开始应用依诺肝素钠1 mg/kg,皮下注射，12 h/次，在采用上述方式的同时，采用 2.5～3 mg/d 华法林治疗，当连续2 d的国际标准化比率(INR)达2～3或PT至1.5～2.5倍时即可停用依诺肝素钠治疗。

1.4 观察指标 (1)患者治疗2周后，参照相关疗效标准[2]，比较2组的治疗效果。治愈：64排螺旋CT肺动脉造影(CTPA)示肺动脉栓塞完全消失，且患者临床症状、体征完全消失。有效：CTPA提示肺血栓栓塞明显减轻。患者临床症状、体征明显改善。无效：CTPA提示肺血栓栓塞没有任何改变或者加重。患者临床症状、体征无明显改善。有效+治愈=总有效。(2)于治疗前1 d和疗程结束后,记录患者的动脉血氧饱和度 (SaO2)，血气分析仪(美国GEM，3500)检测2组动脉氧分压(PaO2)，动脉血二氧化碳分压(PaCO2),用全自动电子血压计(日本欧姆龙，J760)检测2组24 h平均收缩压(24 h SBP)，对所有入组人群溶栓前后进行超声心电图检查。获取胸骨旁左心室长轴和短轴面，心尖四腔面的多普勒超声心动图影像，记录右心室左右径、主肺动脉径、并对三尖瓣反流情况进行评估，通过测定三尖瓣最大反流速度来评估肺动脉收缩压。应用酶联免疫吸附实验试剂法检测2组血浆D-二聚体(D-D)、NT-proBNP水平，试剂盒均购自上海研盟生物科技有限公司。(3)2组的不良反应。

2 结果

2.1 2组患者疗效比较 研究组治疗总有效率为96.08%高于对照组的82.35%，差异有统计学意义(χ2=4.993，P<0.05)。见表1。

表1 2组患者疗效比较 n=51,例(%)

2.2 2组患者血氧情况比较 治疗后2组PaO2、PaCO2、SaO2水平均高于治疗前(P<0.05)，研究组PaO2、PaCO2、SaO2水平明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者血氧情况比较

2.3 2组患者血压、D-D比较 治疗后2组SBP均明显高于治疗前(P<0.05)，2组PASP、D-D均明显低于治疗前(P<0.05)。研究组SBP明显高于对照组，PASP、D-D明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者血压、D-D比较

2.4 2组患者RR、HR、NT-proBNP比较 治疗后2组RR、HR、NT-proBNP水平均低于治疗前(P<0.05)，研究组RR、HR、NT-proBNP水平均明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者RR、HR、NT-proBNP比较

2.5 2组患者右心室左右径、主肺动脉径比较 治疗后2组右心室左右径、主肺动脉径明显小于治疗前(P<0.05)，研究组右心室左右径、主肺动脉径均小于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者右心室左右径、主肺动脉径比较

2.6 2组患者不良反应情况比较 对照组不良反应发生率为7.84%(40/51)，研究组不良反应发生率为3.92%(20/51)，2组不良反应的发生率差异无统计学意义(χ2=0.708，P>0.05)。

3 讨论

急性肺血栓栓塞症发生后，肺动脉及其分支被静脉系统或者右心脱落的血栓阻塞，发生肺组织坏死，严重影响肺通气、换气功能，高危型急性肺血栓栓塞症属于肺栓塞的危重症，多伴有大面积的肺栓塞、持续性低血压、心率失常，甚至休克等，严重威胁患者生命健康[3,4]。研究表明，rhPro-UK作为一类新型的溶栓药物，能在不增加出血风险的基础上提高溶栓效果，治疗急性心肌梗死疗效确切，其应用价值得到越来越多临床专家学者的认可[5,6]。本文探讨rhPro-UK在急性高危肺栓塞的临床疗效。

本研究结果显示，经药物溶栓治疗后，2组患者的血压较溶栓前上升，心率较溶栓前降低，呼吸频率较溶栓前减慢。2组患者的动脉血气分析示：急性肺血栓栓塞症患者的动脉血氧饱和度(SO2)，氧分压(PO2)和二氧化碳分压(PCO2)均出现了下降,2组患者经药物溶栓治疗 SO2，PO2，PCO2均出上升，结果显示药物溶栓治疗可显著提高急性肺血栓栓塞症患者血氧分压、二氧化碳分压水平，改善血压水平。研究组治疗总有效率优于对照组，PaO2、SaO2、24 h SBP水平优于对照组，提示rhPro-UK可提高急性高危肺血栓栓塞症患者临床疗效，改善血氧、血压情况。研究表明，尿激酶原是尿激酶的前体，为一种蛋白酶，同时也是一种纤溶酶原激活剂[7]。另外，尿激酶原能够直接激活血栓表面的纤溶酶原转变为纤溶酶，使血栓溶解[8]。尿激酶原暴露血栓纤维蛋白E片段的能力更强，与该片段C段两个赖氨酸残基上的纤溶酶原结合能力更强，从而更能激活其活性，发挥更强效的抗凝作用[9,10]。rhPro-UK可促进血栓堵塞区域的血管再生，促进血液流动，因此溶栓能力更强，抗凝效果更佳[11,12]。静脉给药时，该药在循环系统中表现相对非活性状态，对血浆内源性纤溶酶原影响很小，只有在血栓表面，被激肽酶或纤溶酶激活，部分变成双链UK，后者激活结合在血栓表面构型有所改变的纤溶酶原变成纤溶酶，使血栓纤维蛋白部分溶解，而尿激酶则表现为活性状态，可影响内源性纤溶系统，一定程度地反馈性抑制纤溶酶原降解[13,14]，因此与尿激酶相比，尿激酶原溶解血栓的能力更大，从而更能减少肺部栓塞，提高临床疗效，改善机体血氧、血压等情况。

治疗后2组右心室右径、主肺动脉径、肺动脉收缩压、NT-proBNP及D-二聚体均显著下降，与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，且研究组右心室左右径、主肺动脉、肺动脉收缩压及D-二聚体改善的幅度均优于对照组(P<0.05)。Monte等[15]研究表明，rhPro-UK更能减轻急性肺血栓栓塞症患者右心负荷，效果更佳。Qreb等[16]研究表明，尿激酶原可在短时间内冲击大块血栓，使其集中溶解，而后在较长的持续时间内对小块血栓进行持续性溶解，从而发生更强力的抗凝作用。本研究结果显示，2组患者药物溶栓治疗后2组右心室右径、主肺动脉径、肺动脉收缩压、血浆中 NT-proBNP 的水平显著降低。心室肌细胞在心室扩张或者压力负荷增加分泌NT-proBNP，NT-proBNP的高低与心室扩张或者压力负荷密切相关，可反映心室扩张程度和心室内压力大小。急性肺栓塞栓塞症患者，右心或者静脉系统血栓脱落阻塞了肺动脉及其分支后，导致体液因子的释放，加之血管由于缺乏氧气而引起血管的收缩，肺动脉压力升高，右心室后负荷增加，心室壁张力升高，血中NT-proBNP 升高，本研究中，对照组和研究组在给予静脉药物溶栓治疗后，NT-proBNP 均较溶栓前明显降低，说明药物溶栓后阻塞肺动脉的血栓被溶解，肺动脉阻力减少，右心室后负荷降低，心室壁张力减低，因而NT-proBNP下降，说明溶栓后患者右心功能好转。另外，本研究中的2组的不良反应发生率均较低，说明rhPro-UK治疗急性高危肺血栓栓塞症具有较高的用药安全性。

综上所述，对急性高危肺血栓栓塞症患者给予注射用重组人尿激酶原(rhPro-UK)溶栓治疗，可改善血氧、降低肺动脉压力，改善右心功能，具有较高的有效性及安全性。但本次注射用重组人尿激酶原(rhPro-UK)溶栓治疗采用的方案是借鉴于急性心肌梗死的溶栓方案，其溶栓药物的剂量及方法有待于在今后的临床试验中予以进一步探索。