澳大利亚药物经济学评价指南及其借鉴

苏 霞，李惠军，孙 鹤

(1 天津大学，天津 300072；2 恩远医药科技(北京)有限公司，北京 100024；3 天士力集团有限公司研究院，天津 300410；4 天士力集团创新中药关键技术国家重点实验室，天津 300410；5 天津雅昂医药国际化生产力促进中心，天津 300410)

1 澳大利亚药品注册流程概述

1974年，澳大利亚开始实行健康医疗保险[1]，居民通常首选药品福利计划(Pharmaceutical Benefits Scheme，PBS)[2]中的药品[3]。参与PBS药品遴选的部门包括澳大利亚医疗用品管理局(Therapeutic Goods Administration，TGA)[4]、澳大利亚药物福利咨询委员会(Pharmaceutical Benefits Advisory Committee，PBAC)，其中TGA负责药品上市注册。2011年3月以前，药品申请进入PBS需获得TGA上市许可。此后，澳大利亚发布TGA-PBAC并行程序[5]，允许新药上市注册的同时可申请进入PBS。2017年9月，允许新注册的疫苗实行TGA-PBAC并行程序，之后根据实际应用情况进行相应调整。2020年12月更新的TGA-PBAC并行程序为目前最新版本。PBAC是由澳大利亚政府任命的独立专家机构，负责PBS药品遴选；其下设的经济学小组委员会(Economics Sub Committee，ESC)根据药品临床证据和药物经济学证据提供意见，并与药物使用小组委员会(Drug Utilisation Sub Committee，DUSC)共同评估药品的预期销售数据及成本预算。TGA-PBAC并行程序管理机构见图1。

在TGA-PBAC并行程序实施过程中，一方面，PBAC对药品的评估审查独立于TGA的审查流程，以保证药品注册与医保准入两个环节的独立性与时间上的并行性；另一方面， PBAC对药品的技术审查又受限于TGA的评估进程与评估结果[6]。TGA-PBAC并行程序实施流程见图2。

图1 TGA-PBAC并行程序管理机构

图2 TGA-PBAC并行程序实施流程

2 新版药物经济学评价指南主要内容概述

1990年8月，PBAC制定了第一部药物经济学评价指南的初稿，之后根据指南的实际应用情况进行了相应调整。下文主要介绍最新版指南(2016年9月版)。

澳大利亚制定药物经济学评价指南的主要目的是为申报者递交资料提供规范及标准，对各部门的职责与义务、申报者应递交的材料都有非常明确的说明，侧重于提交资料的限制规定。其中，关于使用的评价方法、选择的目标人群及模型等均有明确规定，即明确了药物经济学评价研究的具体工作、可供选择的方法以及使用注意事项，这与其他国家的药物经济学评价指南不同。该指南不是简单地罗列各种评价方法，而是帮助研究者明确具体的评价方法，如明确研究者可选择成本效果分析、最小成本分析及各自的适用条件。该指南主要用于规范制药企业向PBAC提交新药注册或新适应证申请。

递交指南主要包括2个部分：A部分提供申请文件的基本内容及格式要求，其中第3章从成本效果分析和最小成本分析两个方面说明药物经济学评价的相关规定；B部分列出特殊类型产品的额外补充资料。本文将重点分析第3章关于药物经济学评价的规范。

2.1 成本效果分析

2.1.1评价方法

可使用成本效果分析(cost-effectiveniss analysis,CEA)和成本效用分析(cost-utility analysis,CUA)进行评价，其他评价方法[如成本结果分析(cost-consequence analysis,CCA)、成本效益分析(cost-benefit analysis,CBA)]不可单独使用，仅作为CEA或CUA的辅助分析。

2.1.2研究角度

PBAC推荐以卫生保健系统作为研究角度，即成本包括患者、公立和私立卫生保健机构的成本；结果为与患者相关的产出。如果干预措施具有重要的社会影响，可能会产生超出患者范围或超出卫生保健系统范围的结果。例如，某研究的相关结果不仅对医疗产生影响，还对教育、住房或司法等领域有较大影响。若以社会角度进行研究，则均应将可能的影响纳入分析。同理，若以社会角度进行研究，则健康受益人不仅为患者人群，还包括社区人员、照顾者、家属等。

2.1.3贴现

超过1年的所有成本和健康结果以每年5%统一贴现率进行贴现，敏感性分析参数使用3.5%和0%的浮动率进行分析。

2.1.4药物经济学评价模型

通常用于支持注册上市的药物临床试验关注的是有效性及安全性数据。此类临床试验尽管提供了与澳大利亚医疗环境中标准治疗药物的对比数据，但大多数临床试验无法提供经济效益和(或)临床效用足够的证据。此时，需要对临床试验数据进行建模或调整，以满足能够进行经济学评价的基本要求。模型的选择需要考虑已有的研究或已发表的文献，需要对建立的模型进行表面有效性评估及模型不确定性分析。模型的评价时间应考虑干预措施对于死亡率或长期生活质量的影响和影响程度。若影响较大，则应选择整个生命年作为研究时限；若影响较小或没有影响，则可考虑短期研究时限。

模型一般用于替代指标和终点指标的转化、数据及结果的外推等；若替代指标获得PBAC认可，可不必使用模型进行转化。

2.1.5目标人群

药物经济学评价的目标人群主要为澳大利亚人群，使用概括统计量对模拟人群进行人口统计学与临床特征描述。关于试验环境与澳大利亚实际环境的差异问题，建议使用转化研究对模型进行定量调整。若缺少充足的转化数据，则应进行模型不确定性分析。常用的转化方法包括亚组分析、回归分析、Meta回归分析以及其他发表过的研究方法。

2.1.6模型

模型转移概率需根据实际治疗方案的临床证据进行估算，若临床数据无法获得时，可使用外部数据(如来自澳大利亚政府、州和国家、商业及其他、疾病或性别等数据)，但需要对外部数据的可行性、是否需要转换以及不确定性进行说明。为减少建模的不确定性，药物经济学评价指南要求对建立的模型进行验证以得到科学、有效的预测，通过对模型轨迹和经验数据进行比较或与近似模型的结果进行比较(交叉验证工具)，验证结果是否具有一致性；若存在差异，还需要进一步解释说明。

2.1.7产出

申报者需要提供试验方案中规定的主要结果以及与患者相关的次要结果。对每一个结果的表述都有详细规定：① 说明是否为主要结果。② 结果计量单位及统计学方法。③ 描述试验人群及合理性。④ 得到结果的时间。结果测量过程规定如下：① 说明结果测量的工具(如调查问卷、RECIST标准[7]、血液测量)，并证明合理性。② 结果值的范围及结果测量时间。③ 测量人员。④ 相关人员确定决策是否已经获得结果(或结果的量级)。

2.1.8成本

关于澳大利亚药物经济学评价的成本项分析，有专门的指导手册——《资源项目与其相关成本手册》。该指导手册需与指南配合使用，以确保成本分析的一致性，分别从药物、医疗服务、医院服务和社区服务4个类别说明资源项目成本的测量方法及测量单位。

2.1.9不确定性分析

指南分别从参数、转化、模型结构三方面进行不确定性分析：① 参数不确定性。② 转化不确定性。③ 模型结构不确定性。不确定性分析方法分为单因素分析、多因素分析以及概率敏感性分析。

2.2 最小成本分析

选择最小成本分析之前，应先对试验组和对照组的有效性及安全性进行非劣效性(或优效性)假设。若其存在显著差异，则应通过全面的经济学评价体系评价其结果(如成本效用分析)。

指南简要介绍了最小成本分析的方法，详细介绍了如何建立等效剂量。最小成本分析的流程见图3。

图3 最小成本分析流程

2.2.1总体回顾及合理性

对预使用最小成本分析项目的关键部分及假设进行归纳总结，此环节要求企业提供有效性(非劣效性或优效性假设)、安全性(非劣效性或优效性假设)、证据来源的依据(直接随机试验或随机试验的间接比较)、等效剂量、直接药品费用以及其他成本或成本抵消。

2.2.2等效剂量估计

首先明确药物用法是按固定疗程还是无限期持续用药。若药物有固定疗程，比较整个疗程期间的总剂量；若药物需要无限期持续用药，通常应比较“稳态剂量”(药物给药完成及排除中途退出的受试者后的平均剂量)，在稳态下计算推荐药与对照药的等效剂量。若试验期限较短无法达到剂量稳态，则应对后续给药影响进行外推。

2.2.3额外成本或成本抵消

指南要求相关研究者比较推荐药与对照药的用药差异、安全性及不良事件等区别，并说明此差异是否会产生额外费用或成本抵消。

2.2.3.1 处方与用药的比较

若推荐药与对照药的剂型不同(如片剂、注射剂)，其给药成本也会有所不同。首先应确定受影响的其他医疗保健资源类型，估计使用推荐药对每种资源类型的影响程度(数量的改变以自然单位计量)，并乘以适当的单位成本。此外，指南指出更多的用药成本等相关信息参见《资源项目及其相关成本手册》[8]。

2.2.3.2 安全性与毒性的比较

药物的安全性对方案的成本影响较大，当推荐药的有效性非劣于对照药，但安全性优于对照药时，推荐药的价格优势体现在不良反应监测或管理的成本降低。若推荐药与对照药的不良反应差别很大，使用成本效果或成本效用方法进行比较更为合适。

1993年，澳大利亚药物经济学评价指南正式应用于药品报销目录制定标准，制药企业申请注册时必须依据指南规定准备相应药物经济学研究材料，已获得上市许可(即已注册)的药品还需申请进入PBS，获准进入PBS的药品在与政府商议确定价格后可获得相应的报销。药品津贴计划每纳入一个药品，政府就要增加相应的投入经费。因此，政府对药品是否纳入补贴的审批非常严格，通常严格根据指南中的要求进行评价，比较拟评价药与同类药的疗效及价格，并将同类药中最低价格作为报销价格的参考标准。纳入PBS的药物基本可以获得全额报销[9]，还可以提升药品的市场占有率。

3 我国药物经济学评价现状与建议

我国药物经济学评价起步较晚，但发展迅速。2020年12月28日，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》更新，收载西药和中成药共2800种，其中西药部分1264种，中成药部分1315种，协议期内谈判药品221种。另外，还有基金可以支付的中药饮片892种[10]。近年来，我国医保谈判已经开始要求提供药物经济学评价内容，但尚无官方发布的强制用于医保报销目录的正式指南。

虽然我国药物经济学评价已列入药物相关政策制定的参考因素，但尚无具体政策将药物经济学评价强制应用于药品上市注册审批过程。药物经济学可通过成本效用分析和最小成本分析等帮助制药企业在药品生产之前预估其经济性。选择成本效果较好的药品进行生产，不仅能使制药企业获得较好的市场占有率，同时也可在一定程度上减少药品注册、监管等部门的工作成本。

政府相关部门在企业申请药品注册时要求其提交相应的药物经济学资料，以为后续药品定价提供科学、有力的依据。为避免由于新评价条目的纳入而影响新药上市速度，可鼓励经国家认可的第三方药物经济学评价机构提供专业的服务，既可使评价结果的统一、准确性最大化，同时也可加快药品注册速度。第三方药物经济学评价机构应根据药物经济学评价指南的规定进行，这就要求我国药物经济学评价指南应逐渐由学术性研究向强制应用过渡，指南的内容也需要由指导性规定向明确性标准进行修订。我国药品支出增长过快，有效控制药品费用进而减少卫生总费用尤为重要。《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》的更新、修订过程中应充分利用药物经济学评价结果的证据作为参考标准，根据实际应用情况不断完善我国药物经济学评价指南，同时应鼓励商业保险的发展。无论是国家医疗保险还是商业保险，其报销标准与流程均应有据可依且透明公开；可建立类似澳大利亚ARTG数据库的网站，以供制药企业、医疗机构以及患者等查询药品的评价信息，做到决策、选择有据可依，从而引导患者正确合理地选择治疗药物。